Kontaktinhibering er en reguleringsmekanisme, der fungerer til at holde celler vokser ind i et lag en celle tyk (et monolag). Hvis en celle har masser af ledig substratplads, replikerer den hurtigt og bevæger sig frit. Denne proces fortsætter, indtil cellerne optager hele substratet. På dette tidspunkt vil normale celler stoppe med at replikere.
da bevægelige celler kommer i kontakt i sammenflydende kulturer, udviser de nedsat mobilitet og mitotisk aktivitet over tid. Eksponentiel vækst har vist sig at forekomme mellem kolonier i kontakt i adskillige dage, hvor inhiberingen af mitotisk aktivitet forekommer langt senere. Denne forsinkelse mellem celle-cellekontakt og begyndelsen af proliferationsinhibering forkortes, efterhånden som kulturen bliver mere sammenflydende. Det kan således med rimelighed konkluderes, at cellecellekontakt er en væsentlig betingelse for kontaktinhibering af proliferation, men i sig selv er utilstrækkelig til mitotisk inhibering. Ud over at komme i kontakt med andre celler, skal de kontakthæmmede celler også tvinges til at reducere dets celleområde under den mekaniske belastning og begrænsninger, der pålægges af omgivende celler. Faktisk er det blevet foreslået, at mekanisk spænding virker som et hæmmende signal for mitose. Desuden er det vigtigt at bemærke, at en sådan inhibering af mitotisk aktivitet er et lokalt fænomen; det forekommer mellem nogle få udvalgte celler i en sandsynlig heterogen kultur.
rolle i kræftredit
ikke-transformerede humane celler udviser normal cellulær adfærd og formidler deres vækst og proliferation via samspil mellem miljømæssige næringsstoffer, vækstfaktorsignalering og celletæthed. Når celletætheden øges, og kulturen bliver sammenflydende, indleder de cellecyklusstop og nedregulerer proliferation og mitogen signalveje uanset eksterne faktorer eller cellulær metabolisme. Denne egenskab er kendt som kontakthæmning af proliferation og er afgørende for korrekt embryonal udvikling såvel som vævsreparation, differentiering og morfogenese. Kræftceller mister typisk denne egenskab og deler sig således og vokser over hinanden på en ukontrolleret måde, selv når de er i kontakt med naboceller. Dette resulterer i invasionen af omgivende væv, deres metastase til nærliggende organer og til sidst tumorigenese. Celler af nøgne molrotter, en art, hvor kræft aldrig har observeret, viser overfølsomhed over for kontakthæmning. Dette fund kan give et fingerpeg om kræftresistens. Desuden har nylige undersøgelser yderligere afsløret nogle mekanismer til kontaktinhibering af proliferation og dens potentielle implikationer i kræftbehandling.
desuden har det vist sig, at dannelse af cellecelleadhæsion ikke kun begrænser vækst og proliferation ved at pålægge fysiske begrænsninger såsom celleområde, men også ved at udløse signalveje, der nedregulerer proliferation. En sådan vej er flodhest-Yap-signalvejen, som stort set er ansvarlig for at hæmme cellevækst hos pattedyr. Denne vej består primært af en phosphoryleringskaskade, der involverer serinkinaser og medieres af regulatoriske proteiner, som regulerer cellevækst ved binding til vækstkontrollerende gener. Serin / threonin kinase Hippo (Mst1/Mst2 hos pattedyr) aktiverer en sekundær kinase (Lats1/Lats2), som phosphorylerer YAP, en transkriptionsaktivator af vækstgener. Phosphoryleringen af YAP tjener til at eksportere den fra kernen og forhindre den i at aktivere vækstfremmende gener; sådan hæmmer Hippo-YAP-vejen cellevækst. Endnu vigtigere bruger Hippo-YAP-stien opstrømselementer til at virke som reaktion på cellecellekontakt og styrer densitetsafhængig inhibering af proliferation. For eksempel er cadheriner transmembranproteiner, der danner cellulære kryds via homofil binding og således fungerer som detektorer til celle-cellekontakt. Cadherin-medieret aktivering af den hæmmende vej involverer transmembran E-cadherin, der danner en homofil binding for at aktivere kurr – og kurr-catenin, som derefter stimulerer nedstrøms komponenter i flodhest-YAP-stien til i sidste ende at nedregulere cellevækst. Dette er i overensstemmelse med konstateringen af, at overekspression af E-cadherin forhindrer metastase og tumorigenese. Fordi YAP viser sig at være forbundet med mitogen vækstfaktorsignalering og dermed celleproliferation, er det sandsynligt, at fremtidige undersøgelser vil fokusere på Hippo-YAP-vejens rolle i kræftceller.
det er dog vigtigt at bemærke, at kontakthæmmede celler gennemgår cellecyklusstop, men ikke senesce. Faktisk har det vist sig, at kontakthæmmede celler genoptager normal proliferation og mitogen signalering ved at blive repleret i en mindre sammenflydende kultur. Således kan kontaktinhibering af proliferation ses som en reversibel form for cellecyklusstop. Desuden skal kontakthæmmede celler aktivere vækstaktiverende veje såsom mTOR for at overgå fra cellecyklusstop til aldring. Når celler i kulturer med høj densitet bliver sammenflydende nok til, at celleområdet falder under en kritisk værdi, udløser vedhæftningsformationerne veje, der nedregulerer mitogensignalering og celleproliferation. Den vækstfremmende mTOR-vej hæmmes derfor, og følgelig kan de kontakthæmmede celler ikke overgå fra cellecyklusstop til aldring. Dette har afgørende konsekvenser i kræftterapi; selvom kræftceller ikke er kontakthæmmede, konfluente kræftcellekulturer undertrykker stadig deres ældningsmaskiner. Derfor kan dette være en plausibel forklaring på, hvorfor ældningsinducerende kræftterapimedicin er ineffektive.
Cellemotilitetredit
i de fleste tilfælde, når to celler kolliderer, forsøger de at bevæge sig i en anden retning for at undgå fremtidige kollisioner; denne adfærd er kendt som kontakthæmning af bevægelse. Da de to celler kommer i kontakt, er deres lokomotivproces lammet. Dette opnås via en multistep, mangesidet mekanisme, der involverer dannelsen af et celle-celle adhæsionskompleks ved kollision. Demontering af dette kompleks menes at være drevet i vid udstrækning af spændinger i cellerne og resulterer i sidste ende i de kolliderende cellers skiftende retninger.
først kolliderer bevægelige celler og berører via deres respektive lameller, hvis actin udviser høj retrograd strømning. En cellulær adhæsion dannes mellem lamellerne, hvilket reducerer actins retrograd strømningshastighed i det område, der umiddelbart omgiver vedhæftningen. Derfor reduceres cellernes hastighed og bevægelighed. Dette tillader derefter actinspændingsfibre og mikrotubuli at danne og justere med hinanden i begge kolliderende partnere. Justeringen af disse spændingsfibre akkumulerer lokalt elastisk spænding i lamellerne. Til sidst bliver spændingsopbygningen for stor, og celleadhæsionskomplekset dissocierer, kollapser lamellernes fremspring og frigiver cellerne i forskellige retninger i et forsøg på at lindre den elastiske spænding. En mulig alternativ begivenhed, der også fører til forsamlingsdissociationen, er, at cellernes forkanter repolariseres væk fra de sammenhængende lameller ved spændingsfiberjustering. Dette frembringer betydelig elastisk spænding over hele cellelegemerne, ikke kun på det lokale kontaktsted, og forårsager ligeledes adhæsionskompleksets demontering. Elastisk spænding er blevet anset for at være den primære drivkraft for fremspringets sammenbrud, kompleks demontering og cellernes spredning. Selvom denne hypotetiske spænding er blevet karakteriseret og visualiseret, hvordan spænding opbygges i lameller, og hvordan cellerepolarisering bidrager til spændingsopbygning forbliver åben for undersøgelse.
da replikation Øger mængden af celler, reduceres antallet af retninger, som disse celler kan bevæge sig uden at røre ved en anden. Celler vil også forsøge at bevæge sig væk fra en anden celle, fordi de holder sig bedre til området omkring dem, en struktur kaldet substratet, end på andre celler. Når de to celler kolliderer er forskellige typer celler, kan en eller begge reagere på kollisionen.
nogle udødeliggjorte cellelinjer, på trods af at de er i stand til at sprede sig på ubestemt tid, oplever stadig kontaktinhibering, dog generelt i mindre grad end normale cellelinjer.