Hvad forårsager MLD?
metakromatisk leukodystrofi (MLD) arves på en autosomal recessiv måde og er oftest forårsaget af en mutation i et gen kaldet arylsulfatase a (ASA), også kaldet sulfatidsulfatase. Proteinet produceret af ASA er til stede i lysosomet, et rum i cellen, der specialiserer sig i generel “oprydning” af cellen. Du kan høre MLD kaldet en lysosomal opbevaringsforstyrrelse, da ASA er et lysosomalt ferment. MLD kan også være forårsaget af en defekt i Saposin B (også kaldet cerebrosidsulfataktivatoren), som er et protein, der kræves for at ASA fungerer korrekt.
ASA er påkrævet til nedbrydning af sulfatider, også kaldet glycolipid – cerebrosidsulfater, som er fedtstoffer til stede i myelin. Når ASA er mangelfuld, opbygges sulfatiderne i myelin til høje niveauer, forstyrrer myelinstrukturen og forårsager demyelinering i både centralnervesystemet og i det perifere nervesystem. Sulfatiderne opbygges også i de viscerale organer (såsom nyrerne) og udskilles ved høje niveauer i urinen.
tidligere blev en lidelse kendt som multipel sulfatasemangel (MSD) undertiden betragtet som en delmængde af MLD. Mens mange symptomer på MSD ligner MLD, har vi valgt at klassificere det som en separat lidelse. For at lære mere om MSD, se vores MSD faktaark.
hvad er symptomerne på MLD?
der er tre former for MLD, defineret af sygdommens alder. Den sene infantile form af MLD er den mest almindelige og producerer symptomer mellem 1 og 2 år. Den unge form bliver generelt tydelig mellem 4 og 12 år, og den voksne form forekommer efter 14 år. Som med alle leukodystrofier kan symptomerne variere meget, selvom der i alle tilfælde er et progressivt tab af fysisk og intellektuel funktion over en relativt længere periode. Generelt, jo tidligere begyndelsen, jo hurtigere er sygdommens progression.
sen Infantil MLD
efter en periode med tilsyneladende normal vækst og udvikling kan færdigheder som gå og tale begynde at forværres. Når kliniske symptomer bliver mærkbare, ser de ofte ud til at udvikle sig hurtigt over en periode på flere måneder med skiftende perioder med stabilisering og tilbagegang. Barnet bliver til sidst sengeliggende, ude af stand til at tale eller fodre uafhængigt. Der kan være anfald på dette stadium, som til sidst forsvinder. Kontrakturer er almindelige og tilsyneladende smertefulde. Barnet er stadig i stand til at smile og reagere på forældre på dette stadium, men i sidste ende kan blive blind og stort set ikke reagerer. Slukning bliver til sidst vanskelig, og et fodringsrør bliver nødvendigt. Med moderne behandling og pleje kan barnet overleve i 5-10 år. Døden forekommer generelt som et resultat af en infektion såsom lungebetændelse, i modsætning til at være et direkte resultat af MLD. Andre symptomer, der kan opstå, er anført nedenfor sammen med definitioner af den medicinske terminologi efter behov.
- udviklingsforsinkelse
- hypotoni: nedsat muskeltonus
- Esotropia: krydsøjet
- psykomotorisk regression
- klodsethed
- spasticitet: øgede reflekser
- Nystagmus: type unormal øjenbevægelse
- svaghed
- nedsat tale
- krampeanfald
- ataksi: tab af evnen til at koordinere muskelbevægelse
- Kvadriplegi: lammelse fra halsen og ned
- eventuelt fravær af frivillige funktioner
juvenil MLD
indtræden er generelt mellem 4-12 år, og symptomerne bliver generelt først tydelige i de første år af skolegang, hvor der opstår en motorforstyrrelse eller fald i skolastisk præstation. Barnet kan have svært ved at følge anvisningerne, og adfærdsmæssige abnormiteter kan forekomme. Symptomer kan omfatte inkontinens, vanskeligheder med at gå og sløret tale. Efterhånden som symptomerne skrider frem, kan børn udvikle anfald, unormale stillinger, rysten og til sidst miste evnen til at gå. De sidste stadier af sygdommen ligner den sene infantile form (se ovenfor). Et stigende antal patienter lever i voksenalderen.
voksen MLD
indledende symptomer kan forekomme så tidligt som 14 år og så sent som 50 år. De første indikationer er typisk en ændring i personlighed, dårlig jobpræstation og følelsesmæssig labilitet. Indledende psykiatriske diagnoser som f.eks. Alkohol-og stofmisbrug kan også forekomme. Der er i sidste ende et progressivt tab af kognitive og motoriske funktioner, som normalt strækker sig over 1-3 årtier.
MLD kan også involvere galdeblæren. Nyrefunktionen er ikke nedsat.
hvordan er MLD diagnosticeret?
hvis et barn viser nogle af de tidligere beskrevne symptomer, kan der udføres en række biokemiske evalueringer og hjerneafbildningsundersøgelser.
biokemiske evalueringer
fordi den mest almindelige årsag til MLD er en mangel på ASA, kan der tages en blodprøve eller hudstansbiopsi, og Asa-aktivitet kan måles; en lav aktivitet tyder på MLD. Det skal dog bemærkes, at lav Asa-aktivitet ikke nødvendigvis indikerer MLD. Der er en mutation i ASA-genet kendt som “pseudodeficiency allel”, der resulterer i en sænkning af ASA-aktivitet. Imidlertid forårsager denne pseudodeficiens allel ikke direkte MLD. . Cirka 10% af befolkningen bærer denne pseudodeficiens allel, så biokemiske resultater skal fortolkes i forbindelse med andre tests. Andre undersøgelser, der kan udføres, inkluderer måling af sulfatider i urin, en test for forhøjet cerebrospinalvæskeprotein, nedsat nerveledning og ændringer i elektrisk potentiale, der kan være tegn på leukodystrofi.
Prenatal diagnose for MLD er tilgængelig.
Hjerneafbildningsundersøgelser
en MR (magnetisk resonansafbildning) kan udføres for at se efter forstyrrelser i hvidt stof, der er karakteristiske for mld.
Hvordan behandles MLD?
i øjeblikket er den eneste behandling for MLD knoglemarvstransplantation; dette betyder, at celler, der producerer normal ASA, indføres i patienten, og det normale Asa-protein optages derefter i de mangelfulde celler, hvilket gør det muligt at nedbryde sulfatider i disse celler. Dette er dog kun nyttigt for dem, der er præsymptomatiske eller dem med meget milde neurologiske manifestationer. Dette fremhæver vigtigheden af at teste asymptomatiske brødre og søstre til patienter, der har MLD. Denne behandling kan bremse sygdommens fremskridt og øge livskvaliteten for patienten.
hvordan går forskning i MLD frem mod bedre behandlinger?
forskere har arbejdet meget hårdt for at lære mere om MLD, og deres arbejde har ført til identifikation af den genetiske defekt, der er involveret i sygdommen. Eksisterende undersøgelser har fokuseret på genterapi i en musemodel af MLD. En harmløs virus blev modificeret til at producere det aktive ASA-protein, og virussen blev derefter introduceret i musen. Denne terapi har vist sig at beskytte mus mod nogle af de forringelser, der ses med MLD, herunder indlæringsevne, adfærdsmæssige underskud og nogle af neuropatologien og neurologiske svækkelser. Den demyelinering, der er karakteristisk for MLD hos mennesker, ses imidlertid ikke i musemodellen, så det er ikke klart, om denne form for behandling ville være i stand til at bremse demyelineringsprocessen.
Se også
- MedLinePlus
- ClinicalTrials.gov for information om Naturhistorisk undersøgelse