monogene sygdomme (tabel 1) er sjældne sygdomme, der kan henføres til genetiske varianter med store virkninger på sygdomsstatus. På grund af den høje penetrans af sådanne varianter arves sygdommen typisk på en klassisk Mendelsk måde (f.eks. dominerende eller recessiv). De mest kendte monogene luftvejssygdomme er CF og LP1-antitrypsinmangel, men hundreder af sjældne monogene sygdomme, der påvirker luftvejene, er blevet beskrevet. Vi henviser den interesserede læser til den Online Mendelske arv i mennesket (OMIM) hjemmeside, som er et omfattende, autoritativt og løbende opdateret kompendium af humane gener og genetiske fænotyper (se yderligere læsning).
| Gen / locus | Gennavn | kromosomal placering# |
genprodukt: proteinfunktion | sygdom |
|---|---|---|---|---|
| CFTR | CF transmembran konduktans regulator |
7k31. 2 | ionkanal: chloride transport | CF |
| SERPINEA1 | α1-antitrypsin | 14q32.13 | Serine protease inhibitor | α1-antitrypsin deficiency (COPD, emphysema, liver disease) |
| DNAI1 | Dynein, axonemal, intermediate chain 1 |
9p13.3 | Dynein arm: ciliary function | CILD1, with or without situs inversus (Kartagener syndrome) |
| CYBB | p91-phox (phagocyte oxidase): beta subunit of cytochrome b, component of the phagocyte NADPH oxidase complex |
Xp11.4 | Killing of microbes in phagocytes by generation of reactive oxygen species |
CGD, X-linked |
| CYBA | p22-phox (phagocyte oxidase): alpha subunit of cytochrome b, component of the phagocyte NADPH oxidase complex |
16q24.3 | drab af mikrober i fagocytter ved generering af reaktive iltarter |
CGD, autosomal recessiv |
| Sftpc | overfladeaktivt middel, lungeassocieret protein C |
8p21. 3 | overfladeaktive proteiner er essentielle for lungefunktion, forebyggelse af lungekollaps ved at sænke overfladespændingen |
respiratorisk nødsyndrom af prematuritet |
| SFTPB | overfladeaktivt middel, pulmonalt associeret protein B |
2p11.2 | overfladeaktive proteiner er essentielle for lungefunktion, der forhindrer lungekollaps ved at sænke overfladespændingen |
respiratorisk nødsyndrom af prematuritet |
tabel 1-monogene luftvejssygdomme (arvet på Mendelsk måde). Kun syv ud af mere end 100 kendte monogene luftvejssygdomme præsenteres som illustration. # : p henviser til kromosomets korte arm. k henviser til kromosomets lange arm. Placeringsnumrene efter p og K afspejler den relative afstand til kromosomernes centromerer (nummerering efter konvention). CF: cystisk fibrose; KOL: kronisk obstruktiv lungesygdom; CILD1: ciliær dyskinesi, primær 1; NADPH: nicotinamid adenindinukleotidphosphat; CGD: kronisk granulomatøs sygdom.
cystisk fibrose
CF er en autosomal recessiv genetisk lidelse (dvs. begge arvelige kopier af genet skal muteres for at sygdommen kan resultere; eller for at sige det på en anden måde er en sund kopi af genet nok til at forhindre CF), forårsaget af mutationer i cystisk fibrose transmembran konduktansregulator (CFTR ) gen på kromosom 7. CFTR-proteinet er en ionkanal, der regulerer transport af chloridioner (Cl-) i epitelceller i luftvejene såvel som i bugspytkirtlen, leveren, tarmen og huden. Mere end 1000 mutationer af CFTR-genet er blevet beskrevet. I Europa er den mest almindelige mutationen af ROPF508 (en deletion af tre DNA-Baser). Det resulterende CFTR-protein har en manglende aminosyre (phenylalanin) i position 508. En ud af 25 mennesker af europæisk afstamning bærer en mutant allel af CFTR, og en person i 2000-3000 er påvirket af CF. De forskellige CFTR-mutationer forårsager forskellige CFTR-proteindefekter, som forringer transporten af chlorid og natrium over epiteloverflader, hvilket fører til tykke viskøse sekretioner (f.eks.
CFTR-modulatorer og potentiatorer er lægemidler, der sigter mod at korrigere den underliggende defekt, der fører til CF ved at ændre funktionen af CFTR-proteinet. Da de terapeutiske virkninger af CFTR-modulatorer er baseret på individuelle proteindefekter, er viden om genotypen af begge alleler af CFTR-genet nødvendigt for passende patientvalg. Som et eksempel er ivacaftor, som blev godkendt til brug af US Food and Drug Administration i januar 2012, målrettet mod den specifikke CFTR-mutation G551D (hvor glycin i position 551 er substitueret med asparaginsyre), forbedrer lungefunktionen og reducerer åndedrætssymptomer og lungeforværringer hos patienter med CF, der har mindst en G551D CFTR-mutation.
L. 1-antitrypsinmangel
L. 1-antitrypsin er en proteasehæmmer, der hovedsageligt produceres i leveren, og som beskytter lungerne mod proteolytisk skade ved hjælp af neutrofil elastase. Rp1-antitrypsin er kodet af SERPINA1-genet (også kendt som PI). Ligesom CF er mangel på krop1-antitrypsin en autosomal recessiv arvelig lidelse, der rammer 1 ud af 2000-5000 personer i Europa. Det øger risikoen for leversygdom, KOL og emfysem. De, der har to kopier af den mest alvorlige” h ” – mutation (pi genotype), har meget lave serumproteinniveauer af ren1-antitrypsin. Cigaretrygning øger i høj grad risikoen for KOL hos patienter, der har en mangel på LP1-antitrypsin, hvilket fører til svær, tidligt begyndende emfysem på grund af ødelæggelse af alveolær septa i lungen som en konsekvens af protease-antiprotease ubalance.
primær ciliær dyskinesi
primær ciliær dyskinesi (PCD) eller immotil cilia-syndrom er en genetisk heterogen autosomal recessiv lidelse forårsaget af tab af funktion af forskellige dele af cilia, som linjer epitelcellerne i luftvejsslimhinden og er ansvarlige for at rydde sekretioner og fremmed materiale. Patienter med PCD lider af tilbagevendende øvre og nedre luftvejsinfektioner, hvilket ofte fører til bronchiectasis, en unormal udvidelse af luftvejene. Cirka halvdelen af mennesker med PCD har Kartagener syndrom, hvor PCD kombineres med situs inversus (en tilstand, hvor hovedorganernes position er et spejlbillede af det normale arrangement).
andre monogene sygdomme omfatter sygdomme forårsaget af mutationer i overfladeaktive proteiner, som er afgørende for faldende spændingskræfter under vejrtrækning. Dysfunktion af overfladeaktivt middel forårsaget af mutationer i overfladeaktive proteingener fører til respiratorisk nødsyndrom af prematuritet. Mutationer i cytokrom b, der er involveret i at dræbe mikrober i fagocytiske celler, prædisponerer individer for tilbagevendende luftvejsinfektioner (se afsnittet om kroniske granulomatøse sygdomme senere i dette kapitel).
se hele kapitlet om genetisk modtagelighed