omvendt årsagssammenhæng i kardiovaskulær Epidemiologisk forskning

artikel, se s 2357

det er nu veletableret, at observationsstudier, der søger bevis for, at en risikofaktor forårsager en sygdom, er modtagelige for forskellige forstyrrelser. Blandt de vigtigste er resterende confounding, hvorved umålte eller upræcist målte confounders forhindre kausale slutninger trækkes fra sammenhænge mellem enhver 2 parametre, og omvendt kausalitet. Selvom førstnævnte typisk anerkendes i rapporter om sådanne undersøgelser, synes sidstnævnte koncept at være mindre godt forstået og overses derfor oftere som en potentiel forklaring på tilsyneladende, ofte uventede, sammenhænge mellem risikofaktorer og negative resultater.

med potentialet for omvendt kausalitet i tankerne forsøgte Ravindrarajah og kolleger1 i dette nummer af cirkulation at afgøre, om sammenhængen mellem lavere systoliske blodtryksværdier (SBP) med højere dødelighed i observationsstudier hos ældre (>75-80 år) kunne blive ramt af det samme fænomen. De gjorde det, fordi nylige forsøgsdata,især SPRINT-studiet (systolisk Blodtryksinterventionsforsøg), 2 viste, at sænkning af SBP til et mål på <120 mm Hg førte til en 33% reduktion i dødelighed af alle årsager hos dem >75 år, fund i næsten fuldstændig kontrast til sådanne observationsdata. For at teste deres hypoteser analyserede forfatterne data fra Clinical Practice Research Datalink, en primærplejekohorte indsamlet i Det Forenede Kongerige, der vigtigere inkluderer serielle målinger af mange risikofaktorer. Ved hjælp af denne ressource behandlede de ikke kun sammenhængen mellem SBP og dødelighed, men de gjorde det i henhold til (1) svaghedskategori og (2) antihypertensiv behandling. De spurgte også, om SBP–niveauer faldt før døden, og i så fald hvordan sammenlignede dette fald med mønsteret af SBP hos dem, der overlevede, og om disse mønstre var forskellige i dem til eller fra blodtrykssænkende behandlinger.

forskerne var i stand til at bekræfte, at mænd og kvinder i alderen >80 og med SBP-niveauer < 120 mm Hg faktisk havde højere risiko for dødelighed end dem med SBP i området 120 til 139 mm Hg. Dette J-curve-fænomen er blevet vist i mange tidligere epidemiologiske undersøgelser, der har rejst bekymring for sikkerheden ved intensivt Blodtryk (BP) sænkning hos den ældre befolkning. Interessant nok blev denne forening tydeligt observeret på tværs af alle kategorier af skrøbelighed. Sidstnævnte fund, bemærker de,er noget i strid med tidligere fund i NHANES (National Health and Nutrition Survey Survey), 3 hvor foreninger med lav SBP med dødelighed var mest tydelige hos skrøbelige forsøgspersoner, en konstatering, der noget understøttede omvendt årsagssammenhæng. Når det er sagt, blev forskellige svaghedsindekser (som forekommer komplekse i deres beregning) anvendt i hvert tilfælde og kunne have ført til forskellige fund, og derfor skal disse svaghedsassocierede forskelle overvejes med en vis forsigtighed.

endnu vigtigere var forfatterne ved at udnytte deres adgang til serielle SBP-målinger i stand til at demonstrere et større fald i SBP i de 5 år før døden, end der blev observeret hos dem, der forblev i live, med et særligt markant fald i de 2 år før døden. Dette mønster var det samme, uanset om individer tog antihypertensive medicin eller ej, hvilket gjorde det muligt for forskerne at argumentere for, at deres fund viser et medfødt (dvs.ikke-farmakologisk) accelereret terminalt fald i SBP, når individer nærmer sig Døden, et mønster, der ville forvirre de relevante observationsstudier, der har rejst tvivl om sikkerheden og effekten af BP-sænkning hos ældre. Derfor konkluderer forfatterne, at randomiserede beviser snarere end observationsdata bør informere kliniske retningslinjer på dette område. Vi er helt enige. At SBP falder hurtigere hos de personer, der er tættere på at dø, betyder, at dette er et klart tilfælde, hvor omvendt årsagssammenhæng i observationsdata (dvs.en premorbid tilstand, der ændrer en risikofaktor snarere end omvendt) kan fremkalde forkerte antagelser om årsagsretningen.

hvorfor BP falder i en sådan grad hos dem, der er ved at dø, kræver yderligere undersøgelse, men faldende vægt kan helt sikkert være en faktor. Hjertesvigt, kræft, nyresygdom, autoimmune tilstande) ofte forbundet med forværret ernæringsstatus (dvs.lavere kalorieindtag) mod slutningen af livet og kunne direkte eller indirekte bidrage til både vægttab og fald i BP.

interessant nok kunne forestillingen om, at dårlige sundhedsmæssige forhold, der fører til lav BP, forklare den J-formede tilknytning af både SBP og diastoliske BP-niveauer med negative resultater, blev foreslået for mere end et årti siden af Boutitie og kolleger.4 lave niveauer af både SBP og diastolisk BP blev bemærket af disse forfattere at være relateret til risiko for kardiovaskulære og informativt også ikke-kardiovaskulære resultater i kontrolgrupperne i BP-forsøg; sådanne foreninger kunne derfor ikke tilskrives antihypertensiv behandling.

i en bredere sammenhæng bør disse nye BP-fund af omvendt årsagssammenhæng tjene som en advarsel til forskere, der søger årsagssammenhænge fra observationsstudier. Omvendt årsagssammenhæng er oftere i spil, end man kunne forestille sig. Tag for eksempel spørgsmålet om stillesiddende aktivitet eller siddetid, et område, der har fået rigelig fremtrædende plads i de senere år som en årsag til ugunstige kardiometaboliske resultater.5 sygdom vil føre til, at enkeltpersoner sætter sig oftere (på grund af træthed og træthed) og ser mere tv, end de ville have, når deres helbred var bedre. Dette betyder, at undersøgelser, der simpelthen undersøger sammenhængen mellem stillesiddende aktivitet og negative resultater, men ikke udelukker alle dem med kendt dårligt helbred ved baseline, kan i væsentlig grad overvurdere betydningen af stillesiddende aktivitet for negative resultater. Dette punkt blev værdsat af Ekelund og kolleger6 i deres nylige relevante metaanalyse, der konkluderede, at “høje niveauer af moderat intensitet fysisk aktivitet (dvs.omkring 60-75 minutter om dagen) synes at eliminere den øgede risiko for død forbundet med høj siddetid.”6 i denne metaanalyse valgte forfatterne for at mindske chancerne for omvendt årsagssammenhæng undersøgelser, der enten udelukkede personer, der havde dårligt helbred fra nogle (men ikke alle) vigtige årsager ved baseline eller undersøgelser, der udelukkede dødsfald, der forekom i de første 1 eller 2 års opfølgning. Selv med perfekt katalogisering af risikofaktorer og samtidige sygdomme kan indflydelsen af omvendt kausalitet imidlertid ikke fjernes helt, dels på grund af tilstedeværelsen af subklinisk sygdom.

spørgsmålet om subklinisk sygdom er relevant for mange områder af epidemiologisk forskning, herunder stillesiddende aktivitet og anden livsstilsadfærd, for eksempel: fedme (vægt kan falde eller ændre sin bane godt før enhver klinisk diagnose af dårligt helbred og i nogle tilfælde mange år før døden); indtagelse af alkohol (et velkendt fænomen med syge ophør, hvorved dårligt helbred får enkeltpersoner til at begrænse eller stoppe med at drikke alkohol); og fysiske aktivitetsniveauer i sig selv (syge mennesker har mindre energi at bruge). Observationsundersøgelser, uanset hvor store de er, kan ikke give endelige konklusioner vedrørende årsag og virkning, især når spørgsmål om omvendt årsagssammenhæng kan påvirke flere nøgleeksponeringer og derved potentielt overdrive foreningernes styrker. Forsøg, der tester ændring i stillesiddende adfærd, pågår, omend baseret på surrogat-kardiovaskulære resultater, og disse bør bedre informere relevante retningslinjer, selvom den generelle besked om at være mere fysisk aktiv naturligvis er helt berettiget baseret på andre stærkere data, herunder nogle forsøg.

der er mange andre relevante eksempler, hvor omvendt årsagssammenhæng kan mudrede fund i kardiovaskulær forskning (Se tabel for specifikke eksempler).

det er bemærkelsesværdigt, at observationsforeningen af lave kolesterolniveauer med højere kræftrisiko har vist sig ikke at være årsagssammenhæng i statinforsøg, der ikke viser nogen stigning i kræftrater.9 ved at bruge serielle forsøgsdata demonstrerede vi desuden,at kolesterolniveauer falder hurtigere inden kræfttilfælde end deltagere, der forblev kræftfrie, 8 et fund i tråd med omvendt årsagssammenhæng og potentielt kan henføres til systemisk betændelse i kræftformer, der kører ned cirkulerende kolesterolniveauer.

disse observationer får en til at spørge, hvilke statistiske metoder ud over seriel sporing af data der kan hjælpe med at afdække omvendt årsagssammenhæng eller ellers dæmpe dens indflydelse i dataanalyser. Der er ingen endelig metode. Snarere er der ofte behov for en række tilgange, der alle afhænger af tilgængeligheden af forskellige typer data. Det nylige globale BMI-dødelighedssamarbejde giver et nyligt godt eksempel i det kontroversielle fedthedsområde.7 denne sidstnævnte undersøgelse konkluderede, at både overvægt og fedme var forbundet med højere dødelighed af alle årsager. For at begrænse omvendt årsagssammenhæng i denne artikel tog vi (N. S. var medforfatter) flere skridt: (1) Vi undersøgte kun dataene for aldrig-rygere (givet rygning sænker vægten, men øger dødeligheden), (2) Vi fjernede dem med kroniske sygdomme (så vidt pragmatisk muligt), og (3) vi udelukkede alle dødsfald i de første 5 års opfølgning. Derudover kiggede vi på sammenhængen mellem BMI og dødelighed inden for forskellige aldersgrupper og var i stand til at demonstrere en stærkere sammenhæng i yngre aldersgrupper. Sidstnævnte fund er vigtigt, fordi den yngste gruppe er mindst tilbøjelige til at blive ramt af omvendt årsagssammenhæng og dermed sammenslutninger af fedme med dødelighed i de yngre grupper giver mere tillid til et stærkere, sandsynligt årsagssammenhæng.

sidst kunne det nye område af genetik hjælpe yderligere med at afdække omvendt årsagssammenhæng, fordi alle almindelige polymorfier, der markerer livslange forskelle i risikofaktorer (uden at påvirke andre veje), kan bruges som instrumenter til livslang eksponering for sådanne risikofaktorer. Tilbage til eksemplet med kolesterol og kræft—i den samme rapport, hvor vi viste,at kolesterolniveauer falder før kræftdiagnose, vi demonstrerede også, at dem med genetisk lavere kolesterolniveauer ikke havde højere kræftresultater, 8 replikerer de robuste resultater, der er samlet fra statinforsøgene.9 tilsvarende understøtter andre genetiske data årsagsforbindelser mellem fedme og højere dødelighed og mellem andre almindeligt målte risikofaktorer (lipider, glykæmi)12,15 og kardiovaskulære hændelser. Genetiske undersøgelser har også udfordret den længe antagede beskyttende virkning af alkohol på hjerte-kar-sygdomme.14 selv om sådanne genetiske undersøgelser kan overvinde mange af de begrænsninger, der er forbundet med observationsstudier, der søger bevis for årsagssammenhæng mellem risikofaktor og sygdom, er denne type arbejde i sig selv ikke helt uden potentiel bias og bør derfor ikke betragtes isoleret.

Sammenfattende er undersøgelsen af Ravindrarajah og kolleger en rettidig påmindelse om, at mange potentielle forstyrrelser, herunder, men ikke begrænset til, omvendt årsagssammenhæng, skal tages i betragtning i epidemiologiske analyser, der søger at skabe årsagssammenhænge.

fodnoter