Curcumin, et kommercielt tilgængeligt ernæringstilskud, er blevet undersøgt til brug som kemopræventivt middel og en anti-cancerterapi i prostatacancer (1). Antitumoraktiviteten af curcumin og dets analoger er veldokumenteret fra prækliniske undersøgelser ved hjælp af prostatacancermodeller, herunder dens virkninger på androgenreceptor (AR) signalering og talrige nedstrømsmål (f.eks. VEGF, PTEN, NF-kB) (2-7). Curcumin viste sig at nedregulere AR-ekspression, begrænse AR-binding til androgenresponselementet i det prostatespecifikke antigen (PSA) gen og reducere ekspressionen af PSA i lncap-celler (2). Pyridinanaloger af curcumin viste sig at have en hæmmende virkning på CVR-22rv1 AR aktivitet og cellevækst (5). Curcumin var også effektiv til at forsinke tumorvækst og undertrykke ar-ekspression i en lncap-røntgenmodel (3,8). Et klinisk fase i-studie viste også, at en dosis på 8.000 mg kunne gives sikkert til mennesker med minimal toksicitet (9). I betragtning af den minimale toksicitet og lovende prækliniske aktivitet ville begrundelsen for at tilføje curcumin til standardbehandling (f.eks.
fase II-studiet med en arm beskrevet af Mahammedi et al. i onkologi administreret docetaksel (75 mg/m2 IV infusion, en gang hver 21.dag i 6 cyklusser) i kombination med curcumin (6.000 mg oralt, en gang dagligt) til 30patienter med mCRPC uden forudgående kemoterapibehandling (10). Et objektivt PSA-respons (definedas reduktion i serum PSA på mindst 50%) blev opnået for 59% af patienterne (n=17), mens 40% af patienterne med målbare eller evaluerbare læsioner (6 ud af 15 patienter) havde en delvis respons. Undersøgelsen gennemførte imidlertid ikke en farmakokinetisk analyse for at karakterisere eksponerings-respons-forholdet forbundet med curcumin plasmakoncentrationer. De alvorlige toksiciteter, der blev observeret i undersøgelsen, kunne tilskrives docetakselkomponenten i behandlingen, og 89% af patienterne var i overensstemmelse med daglig administration af curcumin. Undersøgelsen målte også tobiomarkører forbundet med neuroendokrin differentiering (NED), chromogranin a (CgA) og neurospecifik enolase (NSE). Resultaterne foreslog en sammenhæng mellem baseline CgA og baseline PSA og en vis begrundelse for yderligere brug af NSE som biomarkør for behandlingsrespons. Undersøgelsens mediane samlede overlevelse (OS) var 18 måneder med en statistisk signifikant sammenhæng mellem unormale nse-værdier og højere OS (10). Patientprøvestørrelsen er for lille til at bestemme en relativ fordel ved denne undersøgelse.
median OS for curcumin i kombination med docetaksel adskiller sig ikke signifikant fra den skelsættende fase III-skat-327-undersøgelse, der vurderede docetakselmonoterapi hver 3.uge (OS: 18,9 måneder) (11). Selvom Mahammedi etal. sammenlignet responsraten med responsraten i svog-9916-studiet, der undersøgte docetaksel i kombination med estramustin (PSAresponse rate: 50%), var median OS heller ikke signifikant forskellig fra denne undersøgelse (OS: 17,5 måneder) (12). Den manglende forbedring af OS sætter spørgsmålstegn ved den kliniske effekt af den synergistiske kombination af curcumin meddocetaksel. Efterforskerne indledte imidlertid en opfølgning multicenter, randomiseret fase II-undersøgelse, der i øjeblikket er i gang med at sammenligne thedocetaksel og curcumin kombination med docetaksel monoterapi som førstelinjebehandling for mCRPC (Clinicaltrials.gov identifikator: NCT02095717). Hvorvidt denne undersøgelse kan vise et gunstigt tidspunkt for sygdomsprogression, skal stadig ses; det er også usikkert, om farmakokinetiske vurderinger udføres (som foreslået af Mahammedi et al.) at korrelere med klinisk resultat.
manglen på en korrelativ farmakokinetisk analyse er en væsentlig begrænsning for undersøgelsen præsenteret af Mahammedi etal. Curcumin absorberes dårligt og gennemgår omfattende fase II-metabolisme (f.eks. glukuronidering og sulfatering) (13). På trods af administration af høje doser er målingerne af frie curcumin−plasmakoncentrationer i overensstemmelse med meget lave eksponeringer ved sammenligning (AUC0-24 på 13, 74 liter 5, 63 nmol·h/mL)(9). Selv om et flertal af curcumin er glucuronideret eller sulfateret i plasma, er koncentrationerne af disse metabolitter stadig i overensstemmelse med dårlig biotilgængelighed (14). En analyse af de konjugerede metabolitter viste signifikant interpatientvariabilitet i maksimale plasmakoncentrationer (Cmaks) og stabile tilstandskoncentrationer 2 til 6 timer efter dosis (henholdsvis 0 til 125 ng/mL og 22 Til 41 ng/mL) (14). Dannelsen af fase II-metabolitter og begrænset biotilgængelighed hindrer reproducerbarheden af farmakokinetiske data på tværs af en patientpopulation og reducerer sandsynligheden for signifikant respons på behandlingen. Derudover viser nyere prækliniske vurderinger, at curcumin kraftigt hæmmer OATP1B1, OATP1B3 og CYP3A4 i humane levermikrosomer, hvilket tyder på et fald i hepatocytmedieret optagelse og metabolisme af docetaksel (15). Måling af plasmakoncentrationer af curcumin og docetaksel er nødvendig for at validere en klinisk signifikant lægemiddeleksponering og efterfølgende forbedringer i klinisk respons. Korrelationen af curcuminterapi til klinisk fordel er uklar med udeladelsen af en farmakokinetisk analyse af Mahammedi et al.
meget forskning har været fokuseret på at optimere curcumins farmakokinetiske profil. En tilgang har inkluderet brugen afpiperin til at hæmme hepatisk og intestinal glucuronidering, hvilket viste sig at øge biotilgængeligheden af fri curcumin med 2.000% inhumans (16). En stor indsats for at forbedre curcumins farmakokinetik har involveret udviklingen afnanoformuleringer, der inkorporerer brugen af liposomer, cyclodekstriner, polymerer og andre unikke leveringssystemer (17). Curcumin-baserede nanopartikelformuleringer kunne omgå problemer med dårlig oral absorption (sandsynligvis viaintravenøs administration), bedre kontrollere eksponeringen i plasma og muligvis forbedre aflejring i tumorvæv. Et eksempelindeholder en anti-PSMA konjugeret curcuminbelastet Poly (lactid-coglycolid) (PLGA) nanopartikel, som har vist målvalg til prostatacancerceller, der udtrykker PSMA både in vitro og in vivo (18). En anden formulering, der Co-indkapsler docetaksel og curcumin i lipid-polymer hybrid nanopartikler blev vist at hæmme tumorvækst hos mus, der bærer pc-3 prostatacancer ksenotransplantater, hvilket antyder synergien af behandlingskombinationen (19).
Curcuminderivater kan også give et lovende alternativ til nanoformuleringer. En bemærkelsesværdig curcumin-analog er ASC-J9, som blev opdaget via struktur-aktivitetsforhold (SAR) undersøgelser (20). ASC-J9 har vist sig at hæmme væksten af tumorer hos mus med CVR-22rv1-røntgenbilleder og nedbryde både ARs i fuld længde og splejsningsvariant (6,21). For nylig blev ASC-J9 vist at nedbryde ARs med f876l–mutationen inC4-2 og du-145 celler og undertrykke prostatacancerstam/progenitor (S/P) celleinvasion via ændring af ESH2/STAT3 signalering hos mus med CVR-22rv1 CD133+ S/P-fremmedtransplantater (22,23). De prækliniske data for ASC-J9 antyder antitumoraktivitet mod almindeligt rapporterede behandlingsresistensveje hos patienter med mCRPC(24). Derudover inducerede inkorporeringen af ASC-J9 i PLGA nanopartikler apoptosisof østrogenafhængige brystkræftceller (MCF-7 celler) ved lavere doser end den rene forbindelse (25).Mens de prækliniske undersøgelser af disse nye curcuminformuleringer og derivater er lovende, er deres kliniske fordel endnu ikke bestemt.
undersøgelsen af Mahammedi et al. gav ikke en stærk begrundelse for at udvikle kombinationsbehandling med curcuminterapi hos patienter med mCRPC. På trods af at der ikke blev påvist en signifikant forbedring i OS, understregede undersøgelsen utilsigtet betydningen af at generere eksponeringsresponsdata i kliniske studier og de bemærkelsesværdige mangler ved curcumin som terapeutisk middel. Succesen med curcumin som en anticancerbehandling vil afhænge af udviklingen af en forbedret formulering og/eller analog til at generere en gunstig farmakokinetisk profil og forbedret effektivitet efterfulgt af biomarkør-drevne undersøgelser for at validere dens virkningsmekanisme og identificere den delmængde af patienter, der mest sandsynligt vil reagere på behandlingsregimen. Den fremtidige kliniske nytte af curcumin vil sandsynligvis værebestemt efter fortsatte bestræbelser på at optimere forbindelsens leverings-og strukturaktivitetsforhold.