PMC

Immunmoduleringsmekanismer ved kemoterapi—standarddoser

standardcancerkemoterapi kan fremme tumorimmunitet på to hovedmåder: (a) inducering af immunogen celledød som en del af dens tilsigtede terapeutiske virkning; og (b) forstyrrende strategier, som tumorer bruger til at undgå immunresponset. En stor mængde data viser, at nogle kemoterapimedicin ved deres standarddosis og tidsplan formidler deres antitumoreffekt i det mindste delvist ved at inducere immunogen celledød (Figur 1) (9). Denne proces involverer samtidig frigivelse af tumorantigener og emission af fareassocierede molekylære mønstre (fugt) i tumormikromiljøet under celledød. Antracykliner aktiverer ekspression af mønstergenkendelsesreceptoren (PRR) toll-lignende receptor-3 (TLR3), den hurtige sekretion af type i IFNs og frigivelsen af kemokincl10; en type i IFN-gensignatur forudsagde respons på antracyklinbehandling hos brystkræftpatienter (10). Phylogenetisk konserveret kemokinsignalering ved CKSCL8 øger eksponeringen af calreticulin på tumorcelleoverfladen, hvilket er kritisk for genkendelse og opslukning af døende tumorceller af DCs (11). High mobility boks bindende protein – 1 (HMGB-1) eller ATP frigivet i tumormikromiljøet binder deres respektive PRRs, TLR4 og den purinerge receptor P2RKS7. Dette aktiverer NLRP3-inflammasomet, med resulterende IL1-Lartsekretion og aktivering af IFNy-udskillende CD8+ T-celler (8,12). TLR4 og p2rk 7 tab af funktionspolymorfier er forbundet med en højere risiko for tilbagefald af brystkræft efter adjuverende anthracyclinbaseret kemoterapi (13-14) og TLR4 tab af funktionspolymorfier med kortere progressionsfri overlevelse (PFS) og samlet overlevelse (os) hos patienter med fremskreden kolorektal cancer (15) og pladecellehoved-og halscancer (16). Tab af funktionspolymorfier i TLR4 eller P2RKS7 påvirker ikke det kliniske resultat hos patienter med ikke-småcellet lungekræft (17), hvilket antyder, at tumorbiologi, kemoterapeutisk middel eller begge kan påvirke, om tumorcelledød er immunogen, og hvilken celledødsvej der aktiveres. Andre former for immunogen kemoterapi-induceret celledød inkluderer autofagi (18) og nekroptose (19).

alternativt kan kemoterapi modulere forskellige træk ved tumorimmunobiologi (figur 2) på en lægemiddel-, dosis-og tidsplanafhængig måde (gennemgået i 2). Den optimale integration af immunterapier med standardkræftterapier for at minimere antagonistiske interaktioner og engagere potentielle synergier er derfor af stor betydning. En åbenbar strategi er at give immunterapi i indstillingen af minimal restsygdom, efter at tumormassen er blevet reduceret optimalt med kirurgi og systemisk kemoterapi. Denne sekventeringsstrategi minimerer den negative virkning af tumormasse på styrken af antitumorimmunresponset. Det tillader også kemoterapi at modulere immunfænotypen af eventuelle resterende tumorceller. Ud over at inducere immunogen celledød og type i IFN-sekretion fremmer antracykliner den CCL2/CCR2-afhængige rekruttering af funktionelle antigenpræsenterende celler i tumorstedet, men ikke i tumordrænende lymfeknuder (20). Forskellige kemoterapimedicin kan modulere den indre immunogenicitet af tumorceller gennem en række mekanismer (gennemgået i 2). Kemoterapi kan forbedre tumorantigenpræsentationen ved at opregulere ekspressionen af tumorantigener selv eller af MHC klasse i-molekylerne, som antigenerne binder til. Alternativt kan kemoterapi opregulere co-stimulerende molekyler (B7-1) eller nedregulere co-hæmmende molekyler (PD-L1/B7-H1 eller B7-H4) udtrykt på tumorcelleoverfladen, hvilket forbedrer styrken af effektor T-celleaktivitet. Kemoterapi kan også gøre tumorceller mere følsomme over for T-cellemedieret lysis gennem FAS-, perforin-og B-afhængige mekanismer.

et eksempel på immunmodulerende standarddosiskemoterapi er gemcitabin, som har pleiotropiske immunvirkninger. Det inducerer tumorcelleapoptose og forbedrer krydspriming af CD8+ T-celler i dyremodeller (21). Det vender også defekt krydspræsentation af tumorantigener ved tumorinfiltrerende DCs (22). At give gemcitabin før vaccination eller en CD40-agonist øgede overlevelsen af mus behandlet med kemoimmunoterapi (21, 23). Omvendt havde gemcitabin + cisplatin givet efter immunterapi med en adenoviral vektor, der udtrykte IFNa (AdIFNa), også større antitumoraktivitet end enten kemoterapi eller AdIFNa alene ved at øge antigen-specifikke tumorinfiltrerende lymfocytter (TIL) tal, aktivering og menneskehandel (24). En anden undersøgelse viste, at selvom niveauerne af antigenspecifikke perifere T-celler blev nedsat, øgede samtidig gemcitabin effekten af en DC-baseret vaccine ved både at øge t-cellehandel og sensibilisere tumorceller til T-cellemedieret lysis (25). Nedsat perifer immunitet blev undgået ved at give gemcitabin efter to vaccinationscyklusser. Derudover reducerede gemcitabin signifikant Mdsc ‘ er i prækliniske dyremodeller (24, 26, 27). Disse principper blev undersøgt i TeloVac-studiet, et klinisk fase 3-studie designet til strategisk at udnytte virkningen af standarddosis gemcitabin på immunitet og kliniske reaktioner på den promiskuøse MHC klasse II telomerasevaccine GV1001 givet med GM-CSF-adjuvans (28). Denne undersøgelse randomiserede 1062 patienter med avanceret eller metastatisk kræft i bugspytkirtlen 1: 1:1 til standard gemcitabin/capecitabin-kemoterapi (GemCap-arm 1), to cyklusser med GemCap efterfulgt af vaccinationsdag 1, 3 og 5, derefter ugentligt 3 og i uge 6 derefter månedligt derefter indtil sygdomsprogression, på hvilket tidspunkt patienterne vendte tilbage til GemCap-kemoterapi (sekventiel arm 2) eller samtidig GemCap i 6 cyklusser med GV1001+GM-CSF givet som i arm 2 (samtidig arm 3). Det primære endepunkt i dette studie var OS. OS i den samtidige arm var næsten identisk med kontrol GemCap-armen med en tendens mod ringere OS i den sekventielle arm. Objektive responsrater og PFS var signifikant værre i den sekventielle arm i forhold til de to andre arme. Det er vigtigt, at den sekventielle arm af denne undersøgelse blev designet delvist baseret på dataene opsummeret ovenfor, hvor et kort forløb af kemoterapi før vaccination kunne forbedre antigenkrydspræsentation, og en tilbagevenden til kemoterapi efter vaccination kunne øge vaccineprimeret immunitet ved at frigive tumorantigener og dæmpninger. Synergi mellem kemoterapi og immunterapi i TeloVac-undersøgelsen kan have været forhindret af mindst 3 faktorer. For det første vendte mange patienter på den sekventielle arm aldrig tilbage til kemoterapi på grund af hurtig sygdomsprogression efter begyndelsen af vaccinationsfasen af sekvensen. Dette problem argumenterer for at teste en strategi som denne hos patienter med et langsommere tempo af sygdom, hvilket giver vaccinationstid til at etablere et dybt og robust antitumorimmunrespons (29). For det andet er induktion af tumorcelleapoptose nødvendig til forbedring af antigenkrydspræsentation med gemcitabin (21); analyse af Apoptoseinduktion med GemCap i TeloVac-undersøgelsen afslørede, at apoptose blev induceret hos <25% af patienterne. Selv hos patienter med tegn på apoptoseinduktion var der ingen tegn på et forbedret perifert immunrespons efter vaccination (Middleton og kolleger, upublicerede data). Derudover var resultatet af patienter, der vendte tilbage til kemoterapi efter vaccination, ikke bedre end patienter, der blev behandlet med kemoterapi alene (28). Endelig kan modulering af tumormikromiljøet ved kemoterapi også have været begrænset af de stromale egenskaber ved kræft i bugspytkirtlen, da terapeutisk synergi mellem vaccine og gemcitabin i prækliniske bugspytkirteltumormodeller blev set med sub-kutane bugspytkirteltumorer, men ikke når de samme bugspytkirtelkræftceller blev implanteret ortotopisk (25). Også af relevans kunne analyse af Mdsc ‘ er hos 19 patienter, der fik standard GemCap, ikke påvise en reduktion i Lin−DR−CD11b+ MDSC-tal, men mdsc-tal faldt hos 19/21 patienter, der fik GemCap samtidig med GV1001+GM-CSF (30). Ni af disse 21 patienter udviklede T-celler, der var specifikke for GV1001, og Mdsc ‘ er faldt hos 8/9 af disse patienter.

andre forsøg har vist, at standard kemoterapi kan hæmme immunterapi. Et fase 2-studie integrerede pancreas GVAKS med standard adjuvansbehandling hos 60 patienter med stadium 2 og 3 bugspytkirtelkræft (31). I dette kliniske forsøg udviklede deltagerne mesothelin-specifikke T-celleresponser efter en vaccination før operationen og fortsatte derefter med adjuvans 5-fluorouracil-baseret kemoterapi, inden de fik 3 yderligere boost-vaccinationer. Det vaccineinducerede mesothelin-specifikke t-cellerespons blev reduceret under adjuverende kemoterapi og genoprettet ved boost-vaccinationer (ikke-offentliggjorte data). Et fase 3-studie testede prostata GVAKS kombineret med standarddosis-kemoterapi, der randomiserede patienter til GVAKS hver 3.uge med docetaksel, men ingen prednison, eller docetaksel med prednison 10 mg dagligt (32-33). Undersøgelsen blev afsluttet, efter at 408 patienter blev randomiseret på grund af en ubalance i dødsfald på vaccinearmen i forhold til kontrolarmen. Mindst to hovedfaktorer kan have bidraget til, at denne undersøgelse mislykkedes. Selvom det er rapporteret, at docetaksel undertrykker MDSC og forbedrer DC-funktionen (34) og også inducerer translokation af calreticulin (35), var denne vaccine aldrig blevet testet med fulddosis docetaksel på klinikken. Kemoterapien kan således have nedsat vaccineinduceret immunitet. Derudover er prednison en kritisk komponent i standardbehandling for disse patienter, og det blev udeladt fra vaccinearmen på grund af bekymring for, at det kunne hæmme T-celleresponser. I et andet forsøg blev aktiviteten af KANARIEPOKVACCINEN ALVAC-CEA-B7.1 blev testet i kombination med 5-FU+leucovorin+irinotecan hos 118 patienter med metastatisk kolorektal cancer, hvor 3 vaccinecykler alene efterfulgt af vaccination kombineret med kemoterapi blev givet til to grupper, og 4 kemoterapicykler efterfulgt af vaccination hos patienter uden sygdomsprogression på kemoterapi blev givet til den sidste gruppe (36). Der opstod ingen signifikante forskelle mellem grupperne, og kemoterapi hæmmede ikke CEA-specifikke T-celler. Endelig inkluderede et fase 2-forsøg med en koppevirusbaseret vaccine, der koder for mucin-1 (MUC-1) og IL2 (TG4010) 148 patienter med MUC-1+ tumorer, der fik 6 cyklusser gemcitabin+cisplatin eller vaccination med TG4010A og samtidig kemoterapi med 6 cyklusser gemcitabin+cisplatin, hvor vaccinationen fortsatte indtil sygdomsprogression (37). CD16 + CD56 + CD69 + naturlige dræberceller var til stede ved normale niveauer hos 73,2% af patienterne og var forbundet med en mere gunstig sikkerhedsprofil, forbedret tid til progression (HR=0,5) og samlet overlevelse (HR=0,6) hos patienter, der fik TG4010. Patienter med høje niveauer af aktiverede naturlige dræberceller, der modtog TG4010, havde dårligere resultater. Baseret på disse data er et fase 3-forsøg i planlægningsfasen. Flere små forsøg med 10-28 patienter har vist, at samtidig eller faset standard kemoterapi ikke hæmmer og kan forbedre vaccineinduceret immunitet (2).

Immunkontrolantagonister er også blevet kombineret med standarddosiskemoterapi, enten samtidigt eller i rækkefølge. Et seminal fase 3-forsøg testede CTLA-4-antagonisten ipilimumab eller placebo kombineret med standarddosis (850 mg/m2) hos 502 patienter med fase 4-melanom (38). Denne undersøgelse viste forbedret overlevelse med ipilimumab kombineret med dacarbasin i forhold til dacarbasin alene. To undersøgelser undersøgte samtidig versus faset kemoterapi med ipilimumb hos 204 patienter med ikke-småcellet lungekræft (39) og 130 patienter med omfattende fase småcellet lungekræft (SCLC) (40). I disse forsøg blev der anvendt Standard paclitaksel (175 mg/m2) og carboplatin (AUC 6). Patienterne fik 4 kemoterapicykler + ipilimumab, efterfulgt af 2 kemoterapicykler eller 2 kemoterapicykler efterfulgt af 4 kemoterapicykler + ipilimumab. For NSCLC blev forbedret immunrelateret og standard PFS observeret, hvis patienter først fik faset behandling med kemoterapi efterfulgt af kemoterapi + ipilimumab, mens der for SCLC blev observeret forbedret immunrelateret, men ikke standard PFS for den samme fasede behandling. Endelig testede et lille forsøg rekombinant opløseligt LAG – 3 immunglobulin (IG) fusionsprotein, IMP321, som en komponent i første linje paclitakselbehandling hos 30 patienter med metastatisk brystkræft (41). IMP321 binder med høj aviditet til MHC klasse II, hvilket resulterer i aktivering af APC ‘ er og efterfølgende aktivering af hukommelses-T-celler. Seks måneders progressionsfri overlevelse var 90%, og biomarkøranalyser afslørede en vedvarende stigning i aktiverede APC ‘ er og en større procentdel af naturlige dræber-og CD8+ effektorhukommelses-T-celler.