en potentiel forebyggende behandling af Crohns sygdom, en form for inflammatorisk tarmsygdom, er blevet påvist i en musemodel og ved anvendelse af immunreaktive T-celler fra patienter med Crohns sygdom.
denne forskning, ledet af University of Alabama ved Birmingham forsker Charles O. Elson, MD, professor i medicin, fokuserede på en delmængde af T-celler kendt som T-hukommelse eller Tm-celler. UAB-forskerne brugte en triple-punch-behandling til at fjerne Tm-celler og øge antallet af T-regulerende eller Treg-celler. Begge disse resultater var i stand til at forhindre colitis i en T-celleoverførselsmusemodel, og de havde lignende hæmmende virkninger på immunreaktive CD4-positive T-celler isoleret fra Crohns sygdom patientblodprøver.
disse resultater, siger Elson, understøtter en potentiel immunterapi for at forhindre eller forbedre inflammatorisk tarmsygdom.
en vis baggrund er nødvendig for at forstå, hvordan og hvorfor triple-punch-behandlingen, som blev rapporteret i tidsskriftet Science Immunology, fungerer.
inflammatoriske tarmsygdomme skyldes en overaktivering af immunresponset mod tarmmikrober i genetisk modtagelige værter. Et specifikt mikrobielt antigen, der forårsager denne overreaktion af kortvarige t-effektorceller, er flagellin, protein-underenheden af bakteriel flagella, de lange halelignende strukturer, der snurrer som en propel for at gøre noget bakteriemotil.
en gruppe immuno-dominerende flagelliner er dem fra Lachnospiraceae-familien, inklusive CBir1; mere end halvdelen af Crohns sygdomspatienter har forhøjet serologisk reaktivitet over for CBir1 og relaterede flagelliner.
i modsætning til de kortvarige t-effektorceller, der fungerer som soldater for at hjælpe med at bekæmpe infektioner, tjener t-hukommelsesceller som sentineller, der husker et tidligere møde med flagelliner. De er langlivede og hvilende, med et lavt niveau af stofskifte. Hvis de genaktiveres af et nyt møde med flagellinantigener, gennemgår de en dyb metabolisk overgang og udvides hurtigt til et stort antal patogene t-effektorceller.
denne metaboliske omskifter styres af et signalprotein, mTOR, placeret i TM-cellen.
aktivering af mTOR er således nødvendig for T-celleudvidelse, hvilket gør det til et uundgåeligt metabolisk kontrolpunkt for at skabe aktiverede TM-celler. Det er også checkpointet for T na-pristve-celler, der støder på flagellin for første gang.
så Elson og kolleger antog, at aktivering af CD4-positive TM-eller T na-larveceller af flagellinantigener, samtidig med at det metaboliske kontrolpunkt lukkes ved brug af mTOR-hæmning, ville resultere i død eller fravær af det normale immunrespons på et antigen, der kaldes anergi. Disse virkninger omfatter to dele af triple-punch-behandlingen, hvor den tredje er induktion af Treg-celler.
aktiveringen blev foranlediget af et syntetisk peptid, der havde flere gentagelser af en CBir1 epitop. Et sådant peptid kan selektivt stimulere hukommelsesceller uden at aktivere et medfødt immunrespons.
for at lukke det metaboliske kontrolpunkt brugte UAB-forskerne to eksisterende lægemidler, rapamycin og metformin. Rapamycin hæmmer direkte mTOR, og metformin øger denne hæmning ved at aktivere en kinase kaldet AMPK, der negativt regulerer mTOR-aktivitet.
Elson kalder denne behandlingscelleaktivering med samtidig metabolisk kontrolpunkthæmning eller CAMCI.
Parenteral anvendelse af CAMCI hos mus målrettet med succes mikrobiota flagellin-specifikke CD4-positive T-celler, hvilket fører til signifikant antigenspecifik CD4-positiv t-celledød, nedsat udvikling og nedsat reaktivering af CD4-positive hukommelsesresponser og betydelig induktion af en CD4-positiv Treg-cellerespons. Det forhindrede colitis i musemodellen og havde lignende hæmmende virkninger på mikrobiota-flagellin-specifikke CD4-positive T-celler isoleret fra patienter med Crohns sygdom.
for en potentiel fremtidig behandling af patienter med Crohns sygdom er det kun usandsynligt, at målretning mod en enkelt flagellin har stor effekt, siger Elson. “I stedet forventer vi den fremtidige anvendelse af et syntetisk multi-epitop peptid indeholdende flere CD4-positive T-celle flagellin epitoper til at målrette mod mange mikrobiota-flagellin-reaktive CD4-positive Tm-celler,” sagde Elson. “Afhængigt af det serologiske eller CD4-positive t-cellerespons på visse mikrobiota-antigener, kunne denne CAMCI-tilgang skræddersys til personer med forskellige kombinationer af epitoper som en personlig immunterapi.”
Elson siger, at han forestiller sig denne CAMCI-tilgang som en intermitterende pulsbehandling for at opretholde remission hos patienter med Crohns sygdom. “Og med autoantigen epitoper bedre undersøgt i fremtiden, “sagde han,” kunne denne tilgang udvides til at behandle andre inflammatoriske eller autoimmune sygdomme, såsom type 1-diabetes eller multipel sklerose.”
i udviklede lande har tre af hver 1.000 mennesker inflammatorisk tarmsygdom. Dens vigtigste former, Crohns sygdom og ulcerøs colitis, har betydelig sygelighed og store omkostninger til medicinsk behandling, og ingen nuværende terapi ændrer disse sygdommes naturlige historie.
medforfattere med Elson, i undersøgelsen “CD4-positiv t-celleaktivering og samtidig mTOR metabolisk hæmning kan ablate mikrobiota-specifikke hukommelsesceller og forhindre colitis”, er King Jhao, Lennard Duck, Katie L. Aleksander og Peter J. Mannon, UAB Department of Medicine; Fengyuan Huang, UAB Department of Genetics, Informatics Institute; og Craig L. Maynard, UAB Department of Pathology.
støtten kom fra en IBD Pioneers-bevilling fra Crohns and Colitis Foundation og National Institutes of Health-bevillingerne DK071176, DK118386, AI27667, AR048311 og RR-20136.
hos UAB holder Elson Basil I. Hirschovts begavet stol i gastroenterologi.