Lipometabolismo e Glicometabolismo em doenças hepáticas

Abstract

o fígado é o principal órgão metabólico do organismo, especialmente em lipometabolismo e glicometabolismo. Os hidratos de carbono e as alterações de gorduras podem resultar na resistência à insulina no fígado. O desequilíbrio metabólico pode até levar a condições potencialmente fatais. Por conseguinte, é essencial manter a função metabólica normal do fígado. Quando o fígado está em estado patológico, a homeostase do metabolismo do fígado está danificada, e as doenças metabólicas irão agravar ainda mais a doença hepática. Consequentemente, é essencial determinar a relação entre doenças hepáticas e distúrbios metabólicos. Aqui nós revisamos uma série de evidências de que as doenças hepáticas estão intimamente relacionadas com lipometabolismo e glicometabolismo. Embora a desordem do metabolismo do fígado é causada por diferentes doenças hepáticas, a quebra do equilíbrio metabólico é determinada por alterações no estado do fígado. Discutimos a relação entre a doença hepática e alterações metabólicas, delinear o processo de como as alterações metabólicas são reguladas por doenças hepáticas, e descrever o papel que as alterações metabólicas desempenham no processo e prognóstico da doença hepática.

1. Introdução o fígado é o maior órgão do organismo e regula principalmente o metabolismo dos hidratos de carbono e lípidos. O metabolismo anormal dos hidratos de carbono e gorduras devido a um desequilíbrio no metabolismo hepático pode resultar em resistência à insulina em tecidos sensíveis à insulina, tais como o fígado. Um desequilíbrio no metabolismo hepático pode resultar da doença que causa disfunção hepática. Vários metabolitos de hidratos de carbono e gorduras podem mesmo levar a condições potencialmente fatais. Consequentemente, é essencial manter a função metabólica normal do fígado.

2. Metabolismo das substâncias principais no fígado

2, 1. Lipometabolismo

uma função importante do fígado é o metabolismo lipídico. A ingestão de lípidos, esterificação, oxidação e secreção de ácidos gordos ocorrem em hepatócitos. Os triglicéridos são administrados ao fígado para o metabolismo lipídico e absorvidos pelas células hepáticas, que são reguladas pelos receptores LDL (lipoproteína de baixa densidade) e LRP (proteínas relacionadas com o receptor LDL) . O excesso de hidratos de carbono pode ser transformado em lípidos no fígado sob a regulação de fatores de transcrição, tais como SREBP1, ChREBP, e LXR, que é referido como a via de síntese dos ácidos graxos de novo .

quando a homeostase do metabolismo lipídico hepático é danificada, os triglicéridos são acumulados patologicamente nas células hepáticas devido à regulação da síntese dos triglicéridos, à diminuição da decomposição das gotículas lipídicas e à insuficiência da função secretória dos triglicéridos e muito LDL (VLDL). Desregulação do metabolismo lipídico hepático a homeostase acabará por resultar em fígado gordo. O mecanismo envolvido na progressão da doença hepática gorda não-alcoólica (NAFLD) para esteatohepatite não-alcoólica (NASH), fibrose hepática, cirrose hepática e cancro do fígado ainda não é claro. Ekstedt M e Angulo P descobriram que a fibrose contribuiu para o desenvolvimento de doença hepática crónica em doentes com DALV . Embora a fibrose hepática seja devida à activação excessiva de células de stelato hepático (HSCs), o processo é regulado pelo metabolismo lipídico . Portanto, é crucial manter o metabolismo lipídico normal homeostase para a função biológica saudável do fígado.

2.2. Glicometabolismo

o fígado também desempenha um papel significativo no metabolismo do açúcar, que é responsável pela formação e armazenamento de glicose. Após o consumo de alimentos, o metabolismo da glucose no fígado resulta numa rápida transformação da síntese de glucose para o armazenamento de glucose e é regulado pela insulina, um regulador chave . A insulina contribui para a conservação da glucose activando a glicogénio sintetase, que Media a síntese do glicogénio hepático. Quando a secreção de insulina é insuficiente, a síntese do glicogénio hepático é inibida. Isto é ilustrado pela síntese hepática do glicogénio em doentes com diabetes tipo 1 e uma dieta normal, que é apenas 1/3 do que em indivíduos saudáveis . A função biológica da insulina depende da coordenação das vias intracelulares de sinalização. A insulina pode activar o IRTK (receptor de insulina tirosina cinase), que Media a fosforilação do ATP para estimular o metabolismo da glucose em associação com PDK1 e mtroc2. A insulina também pode reduzir as enzimas relacionadas com o glicogénio e inactivar a glicogénio sintase cinase, o que reduz a produção de glucose no fígado.

2.3. A relação entre o metabolismo da Glucose e o metabolismo lipídico

o metabolismo do açúcar está estreitamente relacionada com o metabolismo lipídico. A resistência à insulina é geralmente acompanhada por esteatose hepática. Quando ocorre resistência à insulina, a lipólise é suprimida e a síntese lipídica aumenta devido ao efeito da hiperinsulinemia. Metabolismo lipídico alterado, especialmente a acumulação de lípidos ectópicos, está estreitamente associado à resistência à insulina. Samuel VT descobriu que o efeito inibitório da insulina na gluconeogénese hepática foi significativamente reduzido . O diacilglicerol é um produto da lipólise, que pode activar o PKC para diminuir o sinal de insulina. Raddatz K descobriu que, embora o teor de gordura no fígado tenha aumentado, o nível de resistência à insulina diminuiu significativamente em ratinhos knockout alimentados com elevado teor de gordura (um gene central que promove a lipólise para aumentar o teor de diacilglicerol). A acumulação lipídica ectópica no fígado pode activar as vias relacionadas que regulam a função da insulina, resultando numa redução da captação de glucose e da síntese hepática do glicogénio in vivo. A acumulação de lípidos ectópicos aumenta o transporte da glucose para o fígado e estimula a síntese lipídica de novo, O que pode conduzir a hiperlipidemia. Além disso, num ambiente metabólico e inflamatório causado pela acumulação lipídica, os macrófagos aumentam no tecido adiposo branco, o que promove a esterificação de ácidos gordos e induz hiperlipidemia. Os macrófagos também podem regular a lipólise, o que resulta no transporte de ácidos gordos para o fígado e na acumulação de acetil-CoA no fígado. Acetil-CoA é um forte activador da piruvato carboxilase, que pode promover a transformação do glicerol em glucose conhecida como gluconeogénese .

quando o fígado está em estado patológico, a homeostase do metabolismo hepático está danificada, e as doenças metabólicas agravarão ainda mais a doença hepática. Consequentemente, é essencial determinar a relação entre doenças hepáticas e distúrbios metabólicos.

3. Principais Doenças Hepáticas

3.1. A esteatose hepática

a esteatose hepática é uma das principais doenças que afectam a saúde humana em todo o mundo. A taxa de morbilidade NAFLD é de aproximadamente 25%. Quando ocorrem lesões das células hepáticas, inflamação e fibrose, a esteatose hepática simples é transformada em NASH, que é um fator de alto risco para o desenvolvimento de carcinoma hepatocelular . Quando o metabolismo lipídico é anormal, o equilíbrio da composição lipídica nas células é perturbado. Devido à acumulação patológica de lípidos, o desenvolvimento da lipotoxicidade resulta em disfunção das organelas, o que leva à disfunção celular e até mesmo à morte. O reconhecimento do sinal e a transdução nas células dependem do metabolismo lipídico normal. Os lípidos presentes nas membranas celulares e o citoplasma podem ser modificados diretamente pelas cinases celulares para regular o comportamento celular . Os triglicéridos são os principais componentes das gotículas lipídicas, e se o conteúdo de triglicéridos nas gotículas lipídicas for elevado ou baixo, este facto pode conduzir a alterações do metabolismo lipídico. Papazyan R descobriu que quando a síntese de triglicéridos foi reduzida por deprimente acilase diacilglicerol, estresse oxidativo, inflamação, fibrose e lesão celular foram agravados apesar de uma redução na esteatose hepática . O Perilipin-5 regula a armazenagem de triglicéridos em gotículas lipídicas. Se a expressão da perilipina-5 for desprovida de regulamentação, isto conduz a lipólise e lipotoxicidade patológicas, embora as gotículas lipídicas sejam pequenas . Consequentemente, é benéfico para a saúde que os triglicéridos são armazenados em um modo de armazenamento inerte para impedir o desenvolvimento de NASH do NAFLD. O estudo de Raichur s revelou um fenómeno interessante, no qual foi observado um aumento significativo do teor de ceramida num modelo de NASH em ratinhos . A ceramida é um metabolito intermédio do esfingolípido que pode ser aumentado pela elevada expressão de factores pró-inflamatórios. A ceramida pode acelerar a progressão da esteatose hepática a NASH devido à promoção da inflamação interagindo com o TNF-α. Quando a expressão da ceramida é desprovida de regulamentação, complicações como fígado gordo, lesão celular e resistência à insulina no modelo NASH podem ser aliviadas.

a Lipotoxicidade não só é prejudicial para as células sob a regulação de mecanismos inflamatórios, estresse do retículo endoplásmico, e espécies reativas de oxigênio (ROS), mas também afeta as funções biológicas das organelas. As organelas mais importantes afetadas são mitocôndrias e o retículo endoplasmático . Estudos têm mostrado que o aumento do nível de autofagia no fígado no modelo de fígado gordo não-alcalino pode eliminar a polarização e mitocôndria danificada . Este processo reduz o consumo de ATP e a produção de radicais livres que é causada pela função reversa da ATP sintase mitocondrial. Em contraste, se a autofagia mitocondrial for suprimida, desenvolver-se-ão lesões hepáticas mitocondriais graves e esteatose hepática . Portanto, a autofagia mitocondrial desempenha um papel importante na redução da esteatose hepática e inibição da progressão do NAFLD para NASH. Além da autofagia mitocondrial, a esteatose hepática também pode causar as alterações da dinâmica mitocondrial. Acumulação excessiva de gordura pode levar directamente à lesão mitocondrial . Nakagawa H descobriu que o estresse endoplasmático reticulum desempenha um papel importante no desenvolvimento de NASH a partir de esteatose hepática. Quando o nível de estresse do retículo endoplasmático foi melhorado em ratinhos, características óbvias de NASH apareceram em hepatócitos, tais como degeneração de balão, infiltração inflamatória e fibrose em Ponte “netted”. Quando a esteatose hepática progrediu para NASH, ele pode rapidamente se desenvolver em um adenoma do fígado e, eventualmente, levar a HCC .

além da lipotoxicidade, a “toxicidade da glucose” causada por distúrbios do metabolismo da glucose está envolvida na patogénese de NASH. O excesso de hidratos de carbono activa a via de síntese de gordura que é regulada pela acetil-CoA carboxilase, SCD-1 e pela ácido gordo sintase para agravar a esteatose hepática. A frutose pode aumentar a expressão do CD36 e está associada a proteínas relacionadas com a síntese lipídica de novo, tais como o ChREBP, para promover a síntese lipídica . O excesso de glicose e frutose pode regular a expressão de ChREBP e SREBP1c diretamente. Além disso, a frutose também pode melhorar o gene de síntese de gordura a jusante para promover a acumulação de lípidos. Softic s confirmou que a esteatose hepática em ratinhos foi agravada após a inibição do metabolismo da frutose. A incidência de esteatose hepática foi também significativamente aumentada no ser humano com doenças do metabolismo da frutose .

3.2. Fibrose hepática

a maioria das lesões hepáticas crónicas pode evoluir para fibrose hepática, o que está estreitamente relacionado com a activação de HSCs. O processo pelo qual HSCs são ativados envolve a transformação de HSCs do estado estático em gotículas lipídicas de vitamina A para o estado fibroso facilitado . Os HSCs no estado fibroso facilitado podem transdiferenciar em miofibroblastos e produzir ECM supérfluo (matriz extracelular), que é responsável pela fibrose hepática. Neste processo, a vitamina A intracelular será perdida. A fibrose hepática é um indicador eficaz de complicações hepáticas e doenças hepáticas específicas. A doença hepática pode levar a uma diminuição da homeostase da vitamina A e, eventualmente, a uma deficiência de vitamina A. A lipólise pode estimular a ativação de HSCs, que pode promover a secreção da matriz extracelular e acelerar o processo de fibrose hepática . A esteatose hepática a longo prazo pode evoluir para fibrose hepática. O colesterol é um activador endógeno confirmado do LXR (receptor do fígado X) que não só pode regular o lipometabolismo e o glicometabolismo, como também modular a activação do HSCs . Para além de reduzir a captação de colesterol, a LXR previne a progressão da fibrose hepática. Beaven, S. W et al. verificou-se que os ratinhos que não possuem LXRa e LXRß são mais fáceis de desenvolver fibrose hepática . Tem sido provado que a proteína RAB18 associada às gotas lipídicas desempenha um papel importante no metabolismo de vitaminas e colesterol . A perturbação do metabolismo lipídico pode levar à desregulação do PPAR e/ou à disfunção do PPAR. A PPAR pode reverter o processo de ativação da HSCs e prevenir o desenvolvimento de fibrose hepática, ao diminuir a expressão de citocinas fibrogênicas secretadas pela HSCs. Estudos demonstraram que a inibição do PPAR pode aumentar o risco de sofrer de fibrose hepática e a activação do PPAR pode reduzir a lesão hepática e a fibrose hepática . É estranho que a expressão de BMP6 (proteína morfogenética óssea) é upregulada no NAFLD, mas não em outras doenças hepáticas. No estudo in vitro, verifica-se que o BMP6 inibe a actividade dos HSCs e reduz a expressão do gene fibrótico . Deve haver uma ligação entre o metabolismo lipídico e a activação do BMP6, mas o mecanismo específico não é claro. Os macrófagos desempenham um papel importante na progressão da fibrose hepática porque tem uma melhoria óbvia da fibrose hepática após a exaustão dos macrófagos . Durante o distúrbio metabólico, CCL2 e MCP – 1 podem ativar macrófagos relacionados com fibroblastos, tais como fagócitos, células de Kupffer e macrófagos induzidos por monócitos que resultam em inflamação metabólica . Este processo de recrutamento celular agrava a reação inflamatória crônica no fígado. As células mononucleares podem secretar fatores fibróticos como TGF-β e PDGF . Estes factores fibróticos não só aumentam a regulação dos macrófagos induzidos pelos monócitos, como também promovem a diferenciação dos HSCs em miofibroblastos. O processo acima é a principal fonte de matriz extracelular, especialmente colágeno, na fibrose hepática causada por inflamação crônica . As vias IL-1 e TNF podem prolongar o tempo de sobrevivência dos HSCs, que é regulado pelas células mononucleares . Kazankov K analisou marcadores macrófagos em mais de 300 doentes com esteatose hepática. Ele descobriu que o nível de ativação dos macrófagos está intimamente relacionado com o grau de fibrose hepática e doença . O metabolismo lipídico também participa na ativação de macrófagos . As adipocitocinas desempenham múltiplos papéis na progressão da NAFLD para a cirrose hepática. A leptina promove a fibrose hepática, mas a adiponectina impede o progresso da fibrose hepática . A leptina pode elevar a expressão da aSMA, colágeno tipo 1, e TGFß. A via do ouriço que está estreitamente associada à fibrose hepática é regulada pelos lípidos . A via do ouriço pode ativar HSCs para transformá-lo em miofibroblast. Quando NAFLD progride para NASH, cuja característica patológica é a fibrose hepática, a expressão de Hedgehog é significativamente upregulada . A via de sinalização Hedgehog também está envolvida na síntese de lípidos e na utilização de açúcar . Guy CD descobriu que quando a via de sinalização do ouriço é suprimida, a acumulação de fibroblastos musculares no fígado pode ser reduzida .

3.3. Carcinoma hepatocelular

embora os principais factores de risco para a HCC sejam a infecção pelo VHB e pelo VHC, a HCC induzida pela infecção pelo vírus está a diminuir anualmente devido ao desenvolvimento de vacinas eficazes contra a hepatite B e de fármacos anti-VHC . A obesidade, um factor de alto risco para a CCO, tem atraído uma atenção significativa . Quando o metabolismo lipídico é perturbado, o equilíbrio é quebrado entre a síntese lipídica e a decomposição lipídica. A diminuição da síntese das lipoproteínas e da lipofagia pode resultar em lipotoxicidade que pode causar lesão hepática crónica . A lipotoxicidade é um dos mecanismos importantes para o desenvolvimento de NASH para HCC. Consequentemente, os factores relacionados com o metabolismo, como a diabetes tipo II, A obesidade e a síndrome metabólica, estão a tornar-se os factores de risco da HCC. Os cientistas estão a prestar cada vez mais atenção às doenças metabólicas e ao HCC. As pessoas com obesidade abdominal têm um risco mais elevado de HCC . A gordura Visceral é de grande significado na previsão da recorrência de HCC . A acumulação lipídica causada por metabolismo lipídico anormal pode resultar na remodelação do tecido adiposo. No tecido adiposo reconstituído, a diferenciação dos adipócitos é ativada e a angiogênese aparece, o que fornece um microambiente favorável para o desenvolvimento de HCC. Além disso, o metabolismo lipídico anormal pode levar ao secretório desordenado da adipocina caracterizada pela redução da leptina e aumento da adiponectina. A leptina pode não só promover o desenvolvimento da fibrose hepática, mas também promover o desenvolvimento da HCC activando a via JAK/STAT e a via ERK. A leptina upregulada pode inibir a apoptose do tecido tumoral através da supressão da via antiapoptótica mediada pelo TGFß . A leptina desempenha um papel na promoção da proliferação de células tumorais. Além disso, a leptina também pode fornecer um microambiente para o crescimento do tumor. A função biológica da adiponectina é oposta à leptina. A adiponectina pode inibir a proliferação de células tumorais através da regulação da via de sinalização do AMPK e da via de sinalização do mTOR. Jiang CM descobriu que a baixa adiponectina está intimamente relacionada com a ocorrência de HCC . Adipócitos senescentes que secretam mais citoquinas podem agravar a inflamação crónica associada à obesidade. O processo acima que é chamado de SASP pode promover o desenvolvimento de HCC. Quando o processo SASP é suprimido, a incidência de HCC é significativamente reduzida . A inflamação crónica causada por doenças metabólicas hepáticas, fibrose hepática, a morte de células parenquimais e a falta de monitorização da proliferação de células parenquimais hepáticas anormais são os principais factores de risco para a CCO. Park EJ realizou pesquisas sobre a correlação entre obesidade e câncer de fígado, o que confirmou que há uma relação entre o metabolismo lipídico anormal e o desenvolvimento de HCC. Os autores descobriram que ratos machos com uma dieta rica em gordura eram mais propensos a desenvolver HCC. Isto pode estar relacionado com a activação de HSCs e hepatócitos, que podem secretar TNF e IL-6 para activar o STAT3. STAT3 é um importante fator de transcrição do tumor, que pode promover a ocorrência de câncer de fígado . In addition to the theory of inflammatory induction, some scholars believe that the progression of NASH to HCC is caused by the TNF signal activated by TNFR1. O sinal TNFR1 em hepatócitos e células progenitoras de hepatoma pode ser aumentado pelo IKKß para ativar a via de sinalização NF-kB que Media a proliferação celular. Nakagawa H descobriu que a inibição do sinal TNFR1 não só impediu a progressão do NAFLD para NASH, mas também diminuiu a incidência de HCC . Com metabolismo lipídico anormal, a produção de ROS é aumentada pela regulação Da β-oxidação e ω-oxidação. O stress oxidativo pode danificar o genoma e agravar a carga mitocondrial. As células hepáticas feridas também podem ativar a via JNK que está relacionada com a sobrevivência celular e estresse. O distúrbio metabólico dos lípidos também desempenha um papel importante na recorrência do tumor . Um estudo prospectivo descobriu que a esclerose múltipla causada por metabolismo lipídico anormal pode aumentar o risco de recorrência após cirurgia de câncer de fígado .

para além do metabolismo lipídico, a ocorrência de HCC está estreitamente relacionada com o metabolismo da glucose. Weng C J E Li C et al. realizou uma análise de seguimento do IGF – 1 (Factor de crescimento da insulina 1) e da HbA1C (hemoglobina glicosilada A1C) em doentes diabéticos e concluiu que a glucose sanguínea e a hiperinsulinemia estavam significativamente relacionadas com a incidência de HCC. O controlo eficaz da glucose no sangue pode reduzir o grau de doença hepática crónica e reduzir a incidência de HCC . A hiperinsulinemia pode promover o desenvolvimento de fibrose hepática activando HSCs e promovendo a angiogênese. Hiperinsulinemia contínua pode promover o desenvolvimento de câncer de fígado, modulando o eixo de sinalização IGF que pode promover a proliferação de hepatócitos e angiogênese . A insulina upregulada e IGF podem se ligar ao receptor de insulina e promover a formação de tumores sob a interação de IGFR. Isto pode estar relacionado com a via P13K/Akt e a via MAPK. O aumento da glucose e da insulina no sangue aumenta o nível de IGF-1 e a sua biodisponibilidade. O IGF-1 activado pode inibir a via de apoptose mediada pelo receptor nas células tumorais e promover a sua proliferação . A hiperglicemia e a resistência à insulina aumentam a expressão dos factores pró-inflamatórios TNF-α e IL-6, o que pode levar a inflamação crónica. A hiperglicemia pode induzir a acumulação de ROS. O excesso de MDE pode ser combinado com DNA que leva ao desenvolvimento de HCC .

3.4. A insuficiência hepática aguda

a insuficiência hepática aguda é caracterizada por necrose das células hepáticas massivas. A lesão hepática aguda é muitas vezes acompanhada por distúrbios metabólicos, acidose e sépsis. Estas complicações podem levar à hipoglicemia, hipocaliemia, acidose láctica e hiperammonemia. Níveis anormais de metabolitos podem induzir coma. A disfunção metabólica é um factor importante na deterioração da insuficiência hepática aguda . A anomalia do metabolismo da lipoproteína é causada por insuficiência hepática aguda e aumenta o conteúdo de colesterol na membrana celular. Este processo pode reduzir a deformabilidade das células. Esta é a razão pela qual as células são mais vulneráveis a danos em pessoas com metabolismo lipídico anormal. A lipase lisossómica é uma enzima importante que pode hidrolisar triglicéridos e colesterol. Esta enzima é essencial para decompor lípidos em colesterol livre e ácidos gordos livres. Quando esta enzima é suprimida, os lípidos podem depositar-se no fígado e finalmente formar-se em insuficiência hepática aguda . A doença que carece de lipase lisossómica é chamada doença de Wolman (deficiência de lipase do ácido lisossómico). O glicometabolismo anormal também induz insuficiência hepática aguda. Quando as pessoas têm falta de frutose hepática 1-fosfato aldolase, comer frutose pode levar a insuficiência hepática aguda. A insuficiência hepática aguda pode resultar em stress OS (stress oxidativo), o que provoca alterações nas proteínas estruturais mitocondriais e no ADN, resultando na depleção de ATP e na diminuição da produção de ATP. A acumulação excessiva de ROS pode induzir uma alteração nas proteínas JNK nas mitocôndrias, que são responsáveis pela inactivação mitocondrial, agravamento do OS e lesão hepática . Existe acumulação lipídica transitória no fígado após hepatectomia major. Consequentemente, a insuficiência hepática aguda após hepatectomia é frequentemente acompanhada por alterações do metabolismo lipídico. Ekaterina Kachaylo descobriu que melhorar o metabolismo lipídico do fígado pode reduzir a insuficiência hepática após hepatectomia, reduzindo a acumulação lipídica no fígado . A correcção da doença metabólica na insuficiência hepática aguda é a chave para melhorar o prognóstico dos doentes. A correção oportuna de indicadores bioquímicos anormais pode reduzir o impacto de distúrbios metabólicos no corpo.

4. Conclusões

o fígado é um importante órgão metabólico. As alterações hepáticas afectam a homeostase metabólica e os metabolitos podem, por sua vez, desempenhar um papel protector ou agravante no fígado doente. Tendo em conta a complexa relação entre o fígado e o metabolismo, existe um grande potencial no tratamento de doenças hepáticas específicas com terapia metabólica específica. Espera-se que este tratamento atrase ou mesmo cure a doença e tem um valor clínico considerável.

Abreviaturas

conflitos de interesses

os autores não declaram conflitos de interesses.

contribuições dos autores

Hao-ran Ding e Jing-lin Wang fizeram contribuições substanciais, diretas e intelectuais para o trabalho. Ao mesmo tempo, Hao-zhen Ren e Xiao-lei Shi participaram na concepção do estudo, elaboração e escrita do manuscrito, e aprovando-o para submissão. Hao-ran Ding e Jing-lin Wang contribuíram igualmente para este trabalho.

reconhecimentos

os autores gostariam de reconhecer a assistência técnica fornecida pela equipe do Departamento de Cirurgia hepatobiliar, o Hospital Drum Tower filiado da Escola de Medicina da Universidade de Nanquim, Nanquim, China.