US Pharm. 2018;43(6):26-28.
abstrakt: reumatoid vaskulitis (RV) er en ekstraartikulær manifestation af reumatoid arthritis (RA), der udvikler sig i løbet af langvarig sygdom. Denne lidelse er forbundet med en dårlig prognose, og hud-og neurologisk involvering er almindelig. RV forekommer hyppigere hos mænd, rygere, og dem med seropositiv eller nodulær RA, og histologisk diagnose er vanskelig. Forekomsten af RV er faldet betydeligt i det sidste årti; dødeligheden er dog fortsat høj. De fleste patienter behandles med pulskortikosteroidbehandling i forbindelse med andre immunsuppressive lægemidler. Ud over, baseret på nuværende klinisk erfaring, biologiske agenser, sygdomsmodificerende antirheumatiske lægemidler, og monoklonale antistoffer giver løfte om forebyggelse og behandling af RV. Rygestop bør også anbefales.
reumatoid vaskulitis (RV), en ekstraartikulær systemisk manifestation af reumatoid arthritis (RA), er den mest alvorlige og usædvanlige komplikation af langvarig RA, og dens prognose er dårlig. Den aktive vaskulitis forbundet med reumatoid sygdom forekommer hos omkring 1% af denne patientpopulation. Udviklende genetiske og immunologiske undersøgelser og klinisk erfaring med biologiske lægemidler lover at informere fremtidig forebyggelse og behandling af RV. Apotekeren kan spille en vigtig rolle i konsultationen med RA-patienter, især hvis deres sygdom er kommet frem til det punkt, hvor de Udvikler RV. Denne artikel vil kort undersøge patofysiologien, epidemiologi, og klinisk diagnose af RV og diskutere den aktuelle behandling af RV med nye midler, der kan forbedre eller endda forhindre RV.1
patofysiologi og epidemiologi
RA er en systemisk inflammatorisk sygdom med en patologi, der afspejler den udbredte virkning af inflammation. RV er ofte forbundet med betydelig potentiel sygelighed og kræver intensiv immunsuppressiv terapi. Ukontrolleret systemisk betændelse og aggressiv aterosklerotisk vaskulær sygdom kan efterligne vaskulitis manifestationer, hvilket kraftigt antyder, at den histopatologiske bekræftelse af vaskulitis er nødvendig. Betændelse, der omfatter mere end tre cellelag i karret, er et følsomt og specifikt fund til at skelne RV fra RA uden vaskulitis.2 perivaskulære infiltrater, der ikke involverer karvæggen, kan ses i RA uden vaskulitis, så dette histologiske fund bør ikke bruges til at understøtte en diagnose af vaskulitis. En stor undersøgelse, der omfattede patienter fra Mayo Clinic Rochester Epidemiology Project og flere svenske kohorter, fandt en stærk sammenhæng mellem rygning og udviklingen af RV.3 Case-control-undersøgelser har antydet, at ud over tobaksbrug er reumatoid faktor positivitet, hankøn, reumatoid knuder og ældre alder ved begyndelse eller langvarig sygdom risikofaktorer for RV.4
forekomsten af RV er rapporteret at være faldende, med faldet muligvis kan tilskrives forbedret kontrol af reumatoid arthritis i æraen med biologisk sygdomsmodificerende antirheumatisk lægemiddelbehandling (DMARD).1 kliniske rapporter har estimeret prævalensen af RV i et interval på mindre end 1% til 5%, mens obduktionsundersøgelser har rapporteret en prævalens på 15% til 31%.5 interessant nok konkluderede en amerikansk retrospektiv kohortestudie i 2006 også, at forekomsten af RV er faldet i de sidste årtier. Dette har rejst spørgsmålet om, hvorvidt dette fald kan være årsagssammenhængende med forbedret behandling af RA.6
sygelighed og mortalitet i forbindelse med RV er betydelig. Undersøgelser har vist, at den 5–årige dødelighed er 30% til 50%, og forekomsten af sygdomskomplikationer eller vaskulitis behandlingsrelateret toksicitet er endnu højere. Derfor er det bydende nødvendigt at diagnosticere RV korrekt og vælge den mest passende behandling for at begrænse bivirkninger.7
klinisk diagnose
RV kan påvirke stort set ethvert organ i kroppen, men normalt er hud og perifere nerver involveret. I mange tilfælde er huden eller perifere nerver involveret i mere end 90% af patienterne. Kutane manifestationer af RV er den mest almindelige type og inkluderer håndgribelig purpura, knuder, mavesår og digital nekrose. Når hudfund er til stede, er en omhyggelig søgning efter andre systemiske manifestationer nødvendig for at karakterisere sværhedsgraden af den vaskulitiske præsentation. Hudinddragelse uden anden organsysteminddragelse bærer en mere gunstig prognose.8
efter kutane manifestationer er det næste mest almindelige involveringsområde det perifere nervesystem; denne tilstand er kendt som vaskulitisk neuropati. En af de mest almindelige symptomer på neuropati er den distale motoriske eller kombinerede neuropati og mononeuritis multipleks. Mononeuritis multipleks har tre kliniske kendetegn: asymmetri, asynkroni og en forkærlighed for distale nerver.1
Aortitis er en sjælden komplikation af RV, med potentiale for udvikling af aortaklaffinsufficiens, aneurisme og brud.1
laboratorieundersøgelser understøtter muligvis—men bekræfter ikke—en diagnose af systemisk RA eller RV. Fund kan omfatte anæmi ved kronisk betændelse, forhøjelse af erythrocytsedimenteringshastighed eller C-reaktivt protein, polyklonal hypergammaglobulinæmi og RA-associerede autoantistoffer. Komplementniveauer kan nedsættes dynamisk under aktiv sygdom og kan sammen med inflammatoriske parametre give nyttige opfølgningsoplysninger. Placeringen af et mavesår på dorsale fødder eller skinneben, adskilt fra mere distale placeringer, kan hjælpe med at skelne RV-mavesår fra andre kilder til vaskulær insufficiens.1
behandlingsmuligheder
for at bestemme behandlingsmetoder for patienten med RV er en forståelse af den kliniske sammenhæng, hvori denne ekstraartikulære manifestation af RA forekommer, afgørende. De fleste patienter behandles med pulskortikosteroidbehandling i forbindelse med andre immunsuppressive lægemidler. Aggressiviteten af RV-behandling bestemmes typisk af graden af organsysteminddragelse. Mere alvorlig organsysteminddragelse kan kræve behandling med kortikosteroider med højere dosis og cyclophosphamid eller biologiske agenser.1,9
prednison terapi er afgørende for den indledende reduktion af systemisk inflammation. Doseringen afhænger af graden af betændelse og niveauet af organsysteminddragelse. Typisk dosering varierer fra 30 til 100 mg to gange dagligt ved starten. Involvering i centralnervesystemet, akut nyresvigt og akut myokardieinfarkt er alvorlige manifestationer, der kræver IV-kortikosteroidbehandling og overvejelse af cytotoksiske eller biologiske midler. Cyclophosphamid og prednison har historisk været anvendt i alvorlige systemiske RV-tilfælde, men de kan forårsage betydelig toksicitet.1,9
i mildere tilfælde er methotreksat 10 til 25 mg per uge oralt eller IM det valgte DMARD at parre med prednison. Det er godt undersøgt i RA, det nedsætter erosiv arthritis og systemisk inflammation, og dets anvendelse i RA vaskulitis understøttes i rapporter. Asathioprin er et andet testet alternativ ved 50 til 150 mg dagligt i opdelte daglige doser. Der skal udvises forsigtighed med at titrere dosis i overensstemmelse med blodtællinger og leverprøver.1,10 mycophenolat er også blevet anvendt i en dosis på 1.000 til 2.000 mg to gange dagligt.
nogle kliniske beviser understøtter brugen af biologiske agenser (anti–tumornekrosefaktorlægemidler) i ildfast RV, mens andre rapporter har rejst spørgsmålet om årsagssammenhæng mellem biologiske agenser og RV. Alvorlig RA, der er ildfast over for andre behandlinger, er mere tilbøjelige til at kræve behandling med et biologisk middel og er mere sandsynligt at føre til RV, men de to tilstande er muligvis ikke årsagssammenhængende.11
rapporter beskriver også tre tilfælde af RV. Anti-B-celle monoklonalt antistof, er blevet anvendt med succes hos patienter med høje niveauer af autoantistoffer, comorbid neutropeni eller leversygdom. Det administreres som to 500 mg infusioner med 14 dages intervaller. Fundet af høj reumatoid faktor og cykliske citrullinerede peptidantistoftitere i RV og observerede fald med vellykket behandling giver teoretisk støtte til brugen af rituksimab. Dens anvendelse understøttes også af nye beviser for effektivitet i andre typer systemisk vaskulitis, herunder granulomatose.12
klassisk er RV en inflammatorisk vaskulær proces; derfor anbefales aggressiv behandling af traditionelle risikofaktorer for aterosklerotisk sygdom stærkt. Rygestop bør også anbefales. Behandling af forhøjet blodtryk og kolesterol er vigtigt.13
konklusion
det er blevet rapporteret, at RV er blandt de mest alvorlige komplikationer af RA. Ud over traditionelle terapier tilbyder nyere RA-behandlinger, herunder biologiske terapier, en bredere vifte af potentielle terapeutiske muligheder; der findes dog ingen kontrollerede forsøg til at styre behandlingen. Samlet set kan sygdomsmanifestationen, sværhedsgraden af organinddragelse og vævsbekræftelse føre til behandlingsbeslutninger. Nye genetiske opdagelser, histopatologiske og immunologiske undersøgelser, og nuværende klinisk erfaring med biologiske agenser giver løfte om forebyggelse og behandling af RV. Under alle omstændigheder bekræftes diagnosen RV normalt ved biopsi eller angiografi inden påbegyndelse af immunsuppressive terapier. Apotekere er i en unik position til at informere patienter om komplikationerne ved RV og til at råde dem til at holde sig til deres lægemiddelregime og rapportere eventuelle usædvanlige uønskede virkninger til deres læge eller farmaceut.
1. Bartels CM, broer AJ. Reumatoid vaskulitis: forsvindende trussel eller mål for ny behandling? Curr Rheumatol Rep. 2010; 12: 414-419.
2. Voskuyl AE, van Duinen SG, Vinderman AH, et al. Den diagnostiske værdi af perivaskulære infiltrater i muskelbiopsiprøver til vurdering af reumatoid vaskulitis. Ann Rheum Dis. 1998;57:114-117.
3. Turesson C, Schaid DJ, viog CM, et al. Forbindelse af HLA-C3 og rygning med vaskulitis hos patienter med reumatoid arthritis. Gigt Rheum. 2006;54:2776-2783.
4. Turesson C, Jacobsson LT. epidemiologi af ekstra-artikulære manifestationer i reumatoid arthritis. Scand J Rheumatol. 2004;33:65-72.
5. Genta MS, Genta RM, Gabay C. systemisk reumatoid vaskulitis: en gennemgang. Semin Arthritis Rheum. 2006;36:88-98.
6. Bartels C, Bell C, Rosenthal A, et al. Fald i reumatoid vaskulitis prævalens blandt amerikanske veteraner: en retrospektiv tværsnitsundersøgelse. Gigt Rheum. 2009;60:2553-2557.
7. O ‘Fallon C, O’ Fallon CS, et al. Forekomst af ekstraartikulære sygdomsmanifestationer er forbundet med overdødelighed i en samfundsbaseret kohorte af patienter med reumatoid arthritis. J Reumatol. 2002;29:62-67.
8. Chen KR, Toyohara A, Susuki A, Miyakava S. klinisk og histopatologisk spektrum af kutan vaskulitis ved reumatoid arthritis. Br J Dermatol. 2002;147:905-913.
9. Scott GD, Bacon PA. Intravenøs cyclophosphamid plus methylprednisolon til behandling af systemisk reumatoid vaskulitis. Am J Med. 1984;76:377-384.
10. CG, Vasey FB, Germain BF. Oral behandling for kroniske reumatoid arthritis ulcerationer. J Am Acad Dermatol. 1986;15:508-512.
11. PU Chal, Miceli-Richard C, Mejjad O, et al. Antitumornekrosefaktorbehandling hos patienter med refraktær systemisk vaskulitis forbundet med reumatoid artrit. Ann Rheum Dis. 2008;67:880-884.
12. Cambridge G, Stohl m, Leandro MJ, et al. Cirkulerende niveauer af B-lymfocytstimulator hos patienter med reumatoid artrit efter rituksimab-behandling: forhold til B-celledepletering, cirkulerende antistoffer og klinisk tilbagefald. Gigt Rheum. 2006;54:723-732.
13. Albano SA, Santana-Sahagun E, Viisman MH. Cigaretrygning og leddegigt. Semin Arthritis Rheum. 2001;31:146-159.