samtidige medicinske tilstande og terapier udelukker nøjagtig klassificering af børn med svær eller svær kompliceret Clostridium difficile infektion

abstrakt

alvorlige og svære komplicerede Clostridium difficile infektioner (SCDI/SCCDI) blev retrospektivt vurderet i en pædiatrisk kohorte. Underliggende medicinske tilstande og samtidig medicinsk behandling udelukker nøjagtig klassificering af børn med SCDI/SCCDI ved hjælp af nuværende CDI-sværhedsgradsdefinitioner. Reviderede CDI-definitioner hos børn bør fokusere på mere objektive, aldersmæssige og CDI-specifikke markører for sværhedsgrad.

introduktion

hyppigheden af pædiatrisk Clostridium difficile infektion (CDI) øges . Selvom sværhedsgraden af CDI er steget hos voksne , er svær CDI (SCDI) og svær kompliceret CDI (SCCDI) relativt ualmindelige hos børn . Selvom standarddefinitioner for SCDI og SCCDI er tilgængelige , forfatterne af disse retningslinjer anerkender, at de er baseret på ekspertudtalelse med suboptimal validering af deres forudsigelige værdi . Derfor varierer scdi og SCCDI definitioner blandt pædiatriske undersøgelser . Den dårlige diskriminerende værdi af forskellige laboratorie-og kliniske markører for pædiatrisk CDI-sværhedsgrad blev rapporteret på et enkelt center . Vi undersøgte tilfælde af SCDI og SCCDI på vores institution for at identificere fælles temaer, der fører til potentiel misklassificering af CDI-sværhedsgrad hos børn.

metoder

i forbindelse med en molekylær epidemiologisk undersøgelse og retrospektiv kohortestudie af CDI ved Ann & Robert H. Lurie Børnehospital i Chicago vurderede vi sværhedsgraden af pædiatrisk CDI diagnosticeret mellem 9.December 2012 og 8. December 2013. Det institutionelle revisionsudvalg frafaldt informeret samtykke. Patienter, der var 12 måneder gamle, der havde en uformet afføring, der testede positivt ved C difficile toksin B-genpolymerasekædereaktion, blev identificeret gennem et elektronisk infektionsovervågningsværktøj. Kliniske og demografiske data blev manuelt hentet fra den elektroniske medicinske journal. Patienter blev inkluderet, hvis de havde diarre eller ileus, CDI dokumenteret af deres sundhedsudbydere eller hospitalets infektionskontrolpersonale og/eller modtaget CDI-behandling. Gemte afføringsprøver fra CDI-tilfælde gennemgik anaerob Kultur , og C difficile isolater blev skrevet ved restriktionsendonukleaseanalyse (REA) .

i overensstemmelse med offentliggjorte retningslinjer havde patienter med SCDI et af følgende: (1) Antal perifere hvide blodlegemer (leukocyttal) >15.000 celler/liter eller (2) serumkreatinin 1, 5 gange premorbid niveau. Definitionen for SCCDI stammer fra Khanna et al, hvis kriterier blev konsolideret fra 2 publikationer godkendt af Infectious Diseases Society of America (IDSA) eller Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA) . Patienter havde SCCDI, hvis deres infektion var forbundet med et af følgende: (1) sepsis; (2) hypotension (kræver vasopressor support); (3) ileus (radiografisk eller klinisk diagnose); (4) giftig megacolon; (5) perforering; (6) behov for intensivafdeling (ICU) overførsel eller indlæggelse; (7) kirurgi for CDI-relateret komplikation (f.eks. Satserne for SCDI og SCCDI blev beregnet som andelen af de samlede CDI-tilfælde .

resultater

mellem 9.December 2012 og 8. December 2013 forekom 189 CDI-tilfælde, der opfyldte inklusionskriterier, hos 145 patienter. Af disse forekom 17 (9%) Scdi ‘ er blandt 16 patienter; 16 SCDI-tilfælde havde leukocyttal > 15 000 celler/liter (median, 19 000; interval, 15 100-34 000); og 1 havde forhøjet kreatinin. Fem (31%) af de 16 SCDI-patienter med leukocytose havde sandsynligvis en alternativ etiologi for LEUKOCYTFORHØJELSE (tabel 1 ; samtidig modtagelse af kortikosteroider ; samtidig diagnosticeret med spontan bakteriel peritonitis ; og en 1-årig patient med 16 000 celler i leukocytose ). Af de 172 tilfælde, der ikke opfyldte SCDI-kriterierne, var 24 (14%) neutropenisk relateret til deres underliggende medicinske tilstand (kemoterapirelateret, immunsuppressiv medicinrelateret og primær immundefekt ). Af disse 24 neutropeniske patienter opfyldte 1 (4%) kriterierne for sccdi. Initial behandling for SCDIs omfattede kun (n = 13), vancomycin alene (n = 2) og både vancomycin og vancomycin (n = 2). En patient, der fik metronidasol, reagerede ikke på behandlingen og blev skiftet til vancomycin, hvortil der heller ikke var nogen forbedring.

blandt de 189 CDI-tilfælde forekom 8 (4%) Sccdi ‘ er blandt 8 patienter. En patient med SCCDI havde leukocytose og opfyldte også SCDI-definitionen. Fire (50%) sccdi-tilfælde havde radiografiske beviser for ileus, og 5 (63%) blev optaget på den pædiatriske ICU (PICU). Alle patienter med SCCDI havde en underliggende medicinsk tilstand, der potentielt forårsagede ileus eller behovet for PICU-optagelse ( tabel 1 og 2 ). Initial behandling af SCCDIs omfattede kun (n = 5), vancomycin alene (n = 2) og ingen (n = 1). Alle patienter reagerede på behandlingen.

afføring var tilgængelig til dyrkning i henholdsvis 12 ud af 17 (71%) og 7 ud af 8 (88%) SCDI-og SCCDI-tilfælde. Clostridium difficile blev isoleret fra afføring fra 10 (83%) SCDI-tilfælde, og REA-grupper var som følger: A (n = 2), AH (n = 1), AL (n = 1), DH (n = 3) og ikke-specifik (3). Clostridium difficile blev isoleret fra afføring fra 6 ud af 8 (86%) sccdi-tilfælde, hvis REA-grupper er anført i tabel 2 .

diskussion

vores fund antyder, at underliggende medicinske tilstande og samtidig medicinsk behandling udelukker nøjagtig klassificering af børn med SCDI og SCCDI ved hjælp af nuværende CDI-sværhedsgradsdefinitioner. Selvom denne undersøgelse er begrænset af dens relativt lille stikprøvestørrelse og retrospektivt design, giver vi yderligere bevis for behovet for pædiatrisk-specifikke CDI-sværhedsgradsdefinitioner til vejledning klinisk styring af børn med CDI. Mere pålidelige definitioner for CDI-sværhedsgrad er også nødvendige for at vejlede undersøgelse af den kliniske og molekylære epidemiologi af SCDI og SCCDI hos børn.

hyppigheden af SCDI og SCCDI i vores kohorte var henholdsvis 9% og 4%, hvilket ligner meget andre multicenter-og single-center-og pædiatriske undersøgelser ved hjælp af lignende definitioner for SCDI og SCCDI . Kim et al, der brugte en anden SCDI-definition, rapporterede en væsentligt større andel af SCDI på deres Børnehospital (59%). Forekomsten af C difficile stamme BI/NAP1/027 var 11% -35% i andre pædiatriske studier . BI/NAP1 / 027, som er forbundet med øget CDI-sværhedsgrad hos voksne , blev isoleret fra kun 1 patient i hele vores 145-patient kohorte, og denne patient opfyldte ikke kriterierne for SCDI eller SCCDI. Svarende til det rapporteret af Tschudin-Sutter et al , SCDI og SCCDI var næsten fuldstændigt gensidigt eksklusive i vores kohorte. Kun 1 patient med sccdi opfyldte også kriterier for SCDI, og den 6-årige patient, hvis leukocyttal kun var 15 100 celler/RRL, havde ileus sandsynligvis forbundet med samtidig modtagelse af narkotika.

den nuværende Shea/IDSA-definition for SCDI hos både børn og voksne bruger kun laboratoriefund . Små børn har dog normalt leukocyttal, der overstiger 15.000 celler/CRP. Især omfatter 95% konfidensintervallet for den gennemsnitlige normale leukocyttal 15 000 celler/larrel hos børn under 5 år . I denne undersøgelse havde ca.en tredjedel af patienterne med SCDI en anden potentiel årsag til leukocytose, såsom samtidig kortikosteroidbrug eller sameksisterende bakteriel infektion. Derudover kan børn med neutropeni, der udgjorde en betydelig del af vores kohorte, ikke evalueres pålideligt for SCDI baseret på en ændring i deres leukocyttal. Dette resultat svarer til det, der tidligere er rapporteret hos voksne patienter med hæmatologisk malignitet .

i lighed med SCDI havde børn med SCCDI ofte samtidige medicinske problemer, der sandsynligvis bidrog til deres sccdi-klassificering. For eksempel havde alle patienter med ileus en underliggende medicinsk tilstand eller fik en medicin, der sandsynligvis bidrog til ileus. Blandt børn med SCCDI i denne undersøgelse havde ingen særlig signifikante eller objektive komplikationer, der kan henføres til CDI, såsom giftig megacolon, perforering, sepsis, behov for operation eller død. I stedet blev de fleste patienter med sccdi klassificeret som sådan på grund af optagelse til PICU på tidspunktet for CDI-diagnosen. Hos 3 af disse 5 patienter opstod Picu-optagelse på grund af patientens underliggende medicinske tilstand, der ikke var relateret til CDI (hjertesvigt, hypoksi eller mental statusændringer), men samtidig med en ny CDI-diagnose. De underliggende medicinske tilstande hos de andre 2 patienter, der blev indlagt på PICU med SCCDI, bidrog sandsynligvis til deres gastrointestinale klage (gastrointestinal blødning hos patienten med kronisk leversvigt) eller medicinsk kompleksitet (dehydrering og elektrolytændringer i et medicinsk komplekst 1-årigt barn med flere medfødte anomalier).

kun 12% af patienterne med SCDI fik vancomycin monoterapi som anbefalet i Shea/IDSA-retningslinjerne . En patient med SCDI, der fik metronidasol, reagerede ikke på behandlingen og blev skiftet til vancomycin, hvortil der heller ikke var nogen forbedring. Dette fund antyder sandsynligvis kolonisering med C difficile sammen med en anden årsag til diarre, især fordi denne 1-årige patient aldrig blev indlagt på hospitalet og ikke udviklede en CDI-relateret komplikation. Ligeledes fik ingen patienter med sccdi kombineret oral vancomycin og intravenøs metronidasolbehandling som anbefalet . Årsagerne til afvigelse fra behandlingsretningslinjer er ukendte, men klinikere er muligvis ikke opmærksomme på disse retningslinjer eller mener, at de kun gælder for voksne patienter. Alternativt nuværende klassificering af SCDI og SCCDI sandsynligvis overvurdere sværhedsgraden af sygdom hos børn. Sammons et al rapport muligheder for at forbedre konsistensen i forvaltningen af SCDI hos børn, og vores resultater understøtter denne observation.

konklusioner

afslutningsvis er SCDI og SCCDI ualmindelige hos børn, og nuværende scdi-og SCCDI-definitioner, som mangler prospektiv Validering, har særlig dårlig forudsigelsesværdi hos børn. Vores fund antyder, at klassificeringen af en pædiatrisk patient som havende SCDI eller SCCDI ved hjælp af aktuelle definitioner oftest afspejler barnets underliggende medicinske kompleksitet snarere end sværhedsgraden af CDI specifikt. Optimering af definitionerne af CDI-sværhedsgrad er afgørende for bedre at forstå forholdet mellem C difficile-stammetype og sygdommens sværhedsgrad samt at guide sammenlignende effektivitetsstudier af terapier til SCDI og SCCDI hos børn. Reviderede CDI-definitioner hos børn bør fokusere på mere objektive og CDI-specifikke markører for sværhedsgrad. Strategier til forbedring af definitionerne for CDI-sværhedsgrad hos børn kan omfatte pædiatriske specifikke laboratoriekriterier; inkorporering af symptombaserede kriterier for SCDI, især for neutropeniske patienter; og vejledning til nøjagtigt at tildele specifikke symptomer, laboratoriefund og behov for ICU-optagelse til CDI.

anerkendelser

finansiel støtte . Dette arbejde blev støttet af tilskud fra Thrasher Research Fund (Early Career pris no. 11854) og Merck Sharp & Dohme Corp. (Merck Investigators Studies Program no. 50366 ).

potentielle interessekonflikter . Alle forfattere: ingen rapporterede konflikter.

L. K. K. rapporterer at have modtaget laboratorieanalyser fra Alere. D. N. G. som medlem af bestyrelsen for Sanofi Pasteur, Actelion, Merck og Rebiotiks og efter høring af Summit og viropharma. D. N. G. har patenter licenseret til Viropharma/Shire.