Serotonintransportgenet og Depression

hvorfor nogle mennesker udvikler større depressiv lidelse, og andre ikke gør det, er en kompleks og ikke godt forstået proces. Flere faktorer er blevet diskuteret for at bidrage til depression, blandt dem:

genetisk variation: personer, der bærer en eller to kopier af en specifik risikoallel på et eller flere “depressionsgen/S”, har en højere risiko for at udvikle depression.

miljøpåvirkninger: Negative livshændelser som traumer, uagtsomhed eller misbrug øger risikoen for at udvikle depression.

gen-for-miljø-interaktioner: Negative livshændelser fører kun til depression hos personer med en specifik genetisk opsætning, der gør dem risikovillige til at udvikle depression.

genet, der oftest er forbundet med depression, er serotonintransportgenet SLC6A4 (Bleys et al., 2018). Serotonin er en neurotransmitter, der påvirker flere fysiologiske processer og kognitive hjernefunktioner, blandt dem humør og følelser, hvorfor det har været forbundet med humørsygdomme som depression. Faktisk har lave serotoninniveauer været forbundet med deprimeret humør (Jenkins et al., 2016) og selektive serotonin-genoptagelsesinhibitorer (SSRI ‘ er) er de mest almindeligt ordinerede antidepressiva. SSRI ‘ er blokerer genoptagelsen af serotonin under cellulær kommunikation i hjernen, hvilket gør mere serotonin tilgængeligt og dermed i teorien hjælper med at reducere depression.

langs disse linjer gav ideen om, at serotonintransportgenet kunne påvirke depressionsrisiko eller sværhedsgrad intuitivt mening. Specifikt fokuserede mange forskere på den såkaldte 5-HTTLPR-polymorfisme i promotorregionen af serotonintransportgenet for at undersøge virkningerne af dette gen på depression. Genetisk polymorfisme betyder, at forskellige mennesker på et bestemt sted i genomet kan have små variationer i deres DNA, hvilket kan påvirke, hvor godt proteinet, som genet producerer, kunne gøre sit job. I tilfælde af 5-HTTLPR polymorfisme er der en kort allel (er) og en lang allel (l). Allerede tilbage i 1990 ‘ erne viste forskere, at mennesker med to eller en kort alleler har en større chance for at udvikle depression end dem med to lange alleler, da den korte allel fører til reduceret ekspression af serotonintransportøren (Collier et al., 1996).

denne indledende undersøgelse udløste interesse for 5-HTTLPR polymorfisme, men ikke alle empiriske værker kunne finde en klar tilknytning. I 2003 løste et overraskende fund tilsyneladende denne kontrovers. I en bredt citeret undersøgelse var Caspi og kolleger i stand til at vise, at virkningerne af 5-HTTLPR polymorfisme genotype på depression blev modereret af en såkaldt gen-for-miljø-interaktion (Caspi et al., 2003). Dette betyder, at genotypen kun ville have en effekt, hvis individer også blev udsat for specifikke miljøforhold. Specifikt fandt forskerne, at individer reagerede forskelligt på meget stressende livshændelser afhængigt af 5-HTTLPR-genotypen. Mennesker med mindst en kort allel på 5-HTTLPR polymorfisme udviklede mere depressive symptomer, hvis de oplevede en meget stressende livshændelse end mennesker med to lange alleler. Men uden en stressende livshændelse havde genotypen ingen effekt på sandsynligheden for at udvikle depression.

denne undersøgelse øgede yderligere interessen for 5-HTTLPR-polymorfismen og dens forhold til depression, hvilket førte til flere undersøgelser om dette emne. Imidlertid, et problem med mange af disse undersøgelser var, at deres prøvestørrelser var sammenligneligt små til genetiske undersøgelser, potentielt fører til fejlagtige resultater og overdrevne effekter.

for næsten et årti siden, Risch og kolleger (Risch et al., 2009) gennemførte en såkaldt meta-analyse, en statistisk integration af empiriske undersøgelser. De analyserede 14 undersøgelser af 5-HTTLPR-polymorfismen og dens forhold til depression og om, hvorvidt denne relation var påvirket af stressende livsbegivenheder, som Caspi et al. (2003). Deres resultat var klart: mens mere stressende livshændelser førte til en højere risiko for depression, var der ingen effekt af 5-HTTLPR-genotypen på depression og ingen gen-for-miljø-interaktionseffekt mellem genotype og stressende livshændelser.

på trods af dette fund er hundreder af undersøgelser af 5-HTTLPR-polymorfisme og depression blevet offentliggjort siden 2009 (den videnskabelige søgemaskine PubMed viser mere end 800 hits for søgeudtrykket “5-HTTLPR depression” fra begyndelsen af maj 2019). En ny undersøgelse for nylig offentliggjort af Richard Border og kolleger i American Journal of Psychiatry (Border et al., 2019) havde til formål at løse kontroversen om, hvorvidt 5-HTTLPR-genotypen påvirker depression eller ej, og om der er en gen-for-miljø-interaktion mellem denne genotype og stressende livshændelser en gang for alle. For at undgå de statistiske problemer i tidligere undersøgelser opnåede de data fra flere store genetiske datasæt, der var tilgængelige for forskere, hvilket førte til en stikprøvestørrelse på flere hundrede tusinde individer. Resultaterne af analysen var også klare: Der var ingen statistiske beviser for en sammenhæng mellem 5-HTTLPR polymorfisme og depression, og der var heller ingen beviser for, at traumatiske livshændelser eller ugunstige socioøkonomiske forhold kan vise en gen-for-miljø-interaktion med denne genotype.

dette betyder selvfølgelig ikke, at der ikke er noget forhold mellem serotonin og depression (der er klart, som det fremgår af SSRI ‘ ernes behandlingssucces), men det giver yderligere støtte til en ny indsigt i psykiatriens genetik: Psykisk sygdom er en meget kompleks proces, der sandsynligvis påvirkes af et stort antal genetiske og ikke-genetiske effekter. Som sådan, det er usandsynligt, at enkelte genetiske variationer såsom 5-HTTLPR polymorfisme har en enorm indflydelse på, hvorvidt en person udvikler depression eller nogen anden form for psykisk sygdom. Fremtidige psykiatriske genetiske studier skal tage højde for denne kompleksitet ved at analysere genetisk variation på tværs af hele genomet og epigenomet og relatere det til psykisk sygdom (Meier & Deckert, 2019).

LinkedIn Billede Kredit: Manuela Durson/