G6PD-mangel er forårsaget af en ændring (mutation) i G6PD-genet. Gener giver instruktioner til at skabe proteiner, der spiller en kritisk rolle i mange funktioner i kroppen. Når en mutation af et gen opstår, kan proteinproduktet være defekt, ineffektivt eller fraværende. Afhængigt af funktionerne i det bestemte protein kan dette påvirke mange organsystemer i kroppen. Hos mennesker med G6PD-mangel er genmutationen og den deraf følgende mangel ikke i sig selv tilstrækkelig til at forårsage symptomer. Udviklingen af symptomer kræver den specifikke interaktion mellem en ændring i G6PD-genet i kombination med en specifik miljøfaktor.
G6PD-genet indeholder instruktioner til oprettelse (kodning) af et glucose-6-phosphatdehydrogenase. Som en del af en kemisk reaktion medfører dette (katalyserer) COENSYMET NADPH, som beskytter celler mod oksidativ skade. En mutation i G6PD-genet resulterer i lave niveauer af funktionel glucose-6-phosphatdehydrogenase, hvilket igen fører til lave niveauer af NADPH og en udtømning af et antioksidant kendt som glutathion, hvilket er nødvendigt for at beskytte cellens hæmoglobin og dets cellevæg (rødcellemembran) mod stærkt reaktive iltradikaler (oksidativ stress). Normalt er mængden af NADPH, selvom den er reduceret, tilstrækkelig til sundheden for en rød blodlegeme. Denne reduktion i NADPH gør imidlertid røde blodlegemer mere modtagelige for ødelæggelse fra oksidativ stress end andre celler, hvilket resulterer i deres for tidlige nedbrydning, når de er i nærvær af udløsende faktorer. G6PD er et husrengøringsmiddel, der udtrykkes i alle celler i kroppen. Imidlertid kan kroppen kompensere for virkningerne af G6PD-mangel i andre celler end røde blodlegemer.
mere end 400 forskellige mutationer er fundet hos personer med G6PD-mangel. Mutationer, med undtagelse af G6PD a-mutationen, er forbundet med mere eller mindre ensymemangel, men aldrig med fuldstændig ensymemangel, som ikke er kompatibel med livet. Forstyrrelsen er klassificeret i varianter baseret på graden af mangel og tilknyttede kliniske symptomer.
i mange tilfælde forekommer en mutation som en ny (sporadisk eller de novo) mutation, hvilket betyder, at genmutationen i disse tilfælde kun har fundet sted på tidspunktet for dannelsen af ægget eller sædcellen for det barn, og intet andet familiemedlem vil have mutationen. I tilfælde med familiehistorie arves G6PD-genmutationen på en K-forbundet måde.
K-linkede lidelser er tilstande forårsaget af et unormalt gen på K-kromosomet. Kromosomer, som er til stede i kernen af humane celler, bærer den genetiske information for hver enkelt person. Menneskekroppeceller har normalt 46 kromosomer. Par af humane kromosomer er nummereret fra 1 til 22, og kønskromosomerne er betegnet H og Y. hannerne har et H og et Y-kromosom, og hunnerne har to h kromosomer. Hvert kromosom har en kort arm betegnet ” p “og en lang arm betegnet”k”. Kromosomer er yderligere opdelt i mange bånd, der er nummereret. G6PD-genet er placeret på den lange arm (K) af kromosom (K28).
kønsbundne lidelser påvirker mænd og kvinder forskelligt. En mand har et kromosom, og hvis han arver et kromosom, der indeholder et sygdomsgen, vil han udvikle sygdommen. Mænd med KS-forbundne lidelser overfører sygdomsgenet til alle deres døtre, som vil være bærere, hvis det andet kromosom fra deres mor er normalt. En mand kan ikke videregive et gen til sine Sønner, fordi mænd altid overfører deres Y-kromosom i stedet for deres H-kromosom til mandlige afkom.
kvinder har to kromosomer. Hvorvidt kvinder med en mutation af G6PD-gen udvikler glukose-6-fosfatmangel afhænger af en normal proces kendt som tilfældig kromosom-inaktivering. Fordi kvinder har to kromosomer, kan visse sygdomstræk på kromosomet, såsom et muteret gen, “maskeres” af det normale gen på det andet kromosom. Dette er kendt som tilfældig kromosom inaktivering. Dybest set er et kromosom i hver celle i kroppen aktivt, og man er slukket eller “tavs.”Dette sker tilfældigt og sker generelt som en 50-50 split. I nogle tilfælde kan kvinder dog have gunstig HS-inaktivering, hvor det berørte HS-kromosom tavles i de fleste celler. I sådanne tilfælde kan de have tilstrækkelig G6PD-aktivitet til at undgå at udvikle symptomer, selv i nærvær af udløsende faktorer. I andre tilfælde kan kvinder have en ugunstig HS-inaktivering, hvor det upåvirkede HS-kromosom tavles i de fleste celler. I sådanne tilfælde ligner berørte kvinder de berørte mænd og kan udvikle symptomer (f.eks. hæmolyse) forbundet med G6PD-mangel, når de er i nærvær af udløsende faktorer.
Døtre til kvindelige bærere af en Røntgenforbundet lidelse har 50% chance for at være bærere selv, mens drenge har 50% chance for at blive påvirket.
nogle kvinder har en mutation i G6PD-genet på begge K-kromosomer og kan udvikle symptomer i nærvær af udløsende faktorer afhængigt af den specifikke mutation, der er til stede. Homosygøse kvinder er yderst sjældne.
som tidligere nævnt kan flere forskellige miljøfaktorer udløse en episode af akut hæmolytisk anæmi hos personer, der er GP6D-mangelfulde. Sådanne faktorer omfatter visse lægemidler, spise fava bønner og visse bakterielle og virale infektioner.
hæmolytiske anæmiepisoder kan skyldes eksponering for visse lægemidler. Blandt de mange, der er blevet citeret som årsagsmidler, er: acetanilid, cotrimoxazole, dapsone, doxorubicin, furazolidone, methylene blue, moxifloxacin, nalidixic acid, naphthalene, niridazole, nitrofuratoin, norfloxacin, pamaquine, pentaquine, phenazopyridine, phenylhydrazine, primaquine, rasburicase, sulfacetamide, sulfanilamide, sulfapyridine, thiazolesulfone, toluidine blue, and trinitrotoluene. The exact degree of susceptibility to a drug varies from one person to another. Other drugs have been suggested as best avoided by individuals with G6PD deficiency; det er imidlertid uklart at bestemme, hvilke yderligere lægemidler der giver en specifik risiko for en hæmolytisk anæmi-episode.
et lægemiddel af særlig note er primakin, et antimalarialt lægemiddel, der er det eneste lægemiddel, der kan udrydde sovende former (hypnosoitter) af den malarialfremkaldende parasit, Plasmodium vivaks. Dette er vigtigt for at forhindre endogen (“indefra”) gentagelse af malaria (i modsætning til reinfektion fra at blive udsat for malaria igen). På grund af dets betydning ved behandling af malaria er primakin sandsynligvis det lægemiddel, der har forårsaget de fleste tilfælde af akut hæmolytisk anæmi hos G6PD-mangelfulde mennesker. Verdenssundhedsorganisationen har udviklet anbefalinger for at forhindre tilbagefald af P. vivaks. Primakin gives når det er nødvendigt til personer, der har testet G6PD normal, og ikke givet (eller kun givet under medicinsk/sundhedsarbejderovervågning) til dem, der har testet G6PD-mangelfuld. Mere information om dette er tilgængelig her:
http://www.who.int/malaria/mpac/mpac_sep13_erg_g6pd_testing.pdf
den geografiske fordeling af G6PD-mangel korrelerer stærkt med fordelingen af malaria. Dette har fået forskere til at spekulere i, at G6PD-genmutationen formidler beskyttelse mod malaria i disse regioner. Der findes yderligere beviser, der synes at bekræfte denne teori, og flere undersøgelser har vist, at G6PD-mangel er malariabeskyttende, især mod svær malaria. Den specifikke måde, hvordan G6PD-mangel beskytter mod malaria, forstås ikke fuldt ud. Det er muligt, at denne beskyttende kvalitet er knyttet til malarias manglende evne til at vokse effektivt i G6PD-mangelfulde celler.
akut hæmolytisk anæmi hos G6PD-mangelfulde mennesker kan udvikle sig efter at have spist fava bønner. Dette er kendt som favisme. Man troede engang, at favism var en allergisk reaktion, og at tilstanden kunne opstå ved indånding af pollen. Forskere har imidlertid identificeret kemikalierne, kendt som vicine og convicine, der findes i fava bønner, der udløser akutte hæmolytiske anæmiepisoder hos G6PD-mangelfulde mennesker. Disse kemikalier forekommer i høje koncentrationer inden for fava bønner, men forekommer ikke i andre typer bønner. De fleste personer med G6PD-mangel udvikler ikke symptomer efter at have spist fava bønner, og personer, der udvikler symptomer, vil ikke altid gøre det. Dette antyder, at yderligere faktorer såsom mutationer i andre gener (f.eks. modifikationsgener) kan være nødvendige for at udvikle favism.
episoder af akut hæmolytisk anæmi kan også resultere i nogle berørte personer, når de udsættes for infektionssygdomme. Der skal udvises forsigtighed for at vide, hvilke lægemidler der kan forårsage akut hæmolytisk anæmi hos G6PD-mangelfulde mennesker, før de gives til patienten. Der er imidlertid betydelig forvirring i den medicinske litteratur i denne henseende. Nogle lægemidler betragtes som farlige, fordi de blev givet til G6PD-mangelfulde individer, hvis symptomer var forårsaget af den allerede eksisterende infektion, men alligevel forkert tilskrevet stoffet.
som beskrevet i den medicinske litteratur har nogle G6PD-mangelfulde individer en højere risiko for udbredt infektion i blodet (sepsis) efter alvorligt traume.