den 8.maj 1541, syd for nutidens Memphis, Tennessee, når den spanske erobrer Hernando de Soto Mississippi-floden, en af de første europæiske opdagelsesrejsende, der nogensinde har gjort det. Efter at have bygget fladbåde krydsede de Soto og hans 400 ujævne tropper den store flod under nattens omslag for at undgå de væbnede indianere, der patruljerede floden dagligt i krigskanoer. Derfra sejrede erobrerne ind i nutidens Arkansas og fortsatte deres frugtløse to år gamle søgen efter guld og sølv i den amerikanske ørken.
født i de sidste år af det 15.århundrede kom de Soto først til den nye verden i 1514. På det tidspunkt havde spanierne etableret baser i Caribien og på kysterne på det amerikanske fastland. En fin rytter og en dristig eventyrer, de Soto udforskede Mellemamerika og akkumulerede betydelig rigdom gennem den indiske slavehandel. I 1532 sluttede han sig til Francisco i erobringen af Peru. 167 andre spaniere lykkedes med at erobre Inka-imperiet, og de Soto blev en rig mand. Han vendte tilbage til Spanien i 1536, men blev hurtigt rastløs og misundelig på Hernando Cortes, hvis berømmelse som erobrere overskyggede hans egen. Den hellige romerske kejser Charles V reagerede ved at gøre de Soto til guvernør i Cuba med ret til at erobre Florida og dermed det nordamerikanske fastland.
i slutningen af maj 1539 landede de Soto på vestkysten af Florida med 600 tropper, tjenere og personale, 200 heste og en pakke blodhunde. Derfra begyndte hæren at underkaste de indfødte, beslaglægge alle værdigenstande, de snublede over, og forberede regionen til eventuel spansk kolonisering. Rejser gennem Florida, Georgia, South Carolina, på tværs af Appalachians, og tilbage til Alabama, de Soto undladt at finde guld og sølv, han ønskede, men han gjorde beslaglægge en værdifuld samling af perler på Cofitachians, i nutidens Georgien. Afgørende erobring undgik spanierne, da det, der ville blive USA, manglede de store, centraliserede civilisationer i Peru og Peru.
ligesom metoden for spansk erobring andre steder i Amerika, De Soto mishandlede og slaver de indfødte, han stødte på. For det meste blev de indiske krigere, de mødte, skræmt af de spanske ryttere og holdt afstand. I Oktober 1540 blev bordene imidlertid vendt, da et forbund af indianere angreb spanierne i Den befæstede indiske by Mabila, nær nutidens Mobile, Alabama. Alle indianerne blev dræbt sammen med 20 af de Sotos mænd. Flere hundrede spaniere blev såret. Derudover flygtede de indiske værnepligtige, de var kommet til at stole på for at bære deres forsyninger, med bagagen.
De Soto kunne have marcheret sydpå for at komme sammen med sine skibe langs Gulf Coast, men i stedet beordrede han sin ekspedition nordvest på jagt efter Amerikas undvigende rigdom. I Maj 1541 nåede hæren og krydsede Mississippi-floden, sandsynligvis de første europæere nogensinde til at gøre det. Derfra rejste de gennem nutidens Arkansas og Louisiana, stadig med få materielle gevinster at vise for deres indsats. Da han vendte tilbage til Mississippi, døde de Soto af feber på dens bredder den 21.maj 1542. For at indianerne ikke ville lære om hans død og dermed modbevise de Sotos påstande om guddommelighed, begravede hans mænd hans lig i Mississippi-floden.
spanierne, nu under kommando af Luis de Moscoso, rejste vest igen og krydsede ind i det nordlige Italien, før de vendte tilbage til Mississippi. Med næsten halvdelen af den oprindelige ekspedition døde, byggede spanierne flåder og rejste ned ad floden til havet og tog derefter vej ned langs kysten til det nye Spanien og nåede endelig til Veracrusa i slutningen af 1543.