Streptococcus bovis Endocarditis og dens tilknytning til kronisk leversygdom: en undervurderet risikofaktor

abstrakt

Streptococcus bovis omfatter en gruppe gram-positive cocci, der tilhører gruppe D i Lancefield-klassifikationen og findes i tarmfloraen hos 10% af den sunde befolkning og hos 29% -55% af patienterne med inflammatoriske tarmsygdomme eller tyktarmskræft . På grundlag af DNA-reassocieringsundersøgelser er der foreslået en ny taksonomisk klassificering af S. bovis-gruppen: Streptococcus gallolyticus for S. bovis biotype i (S. bovis i) og Streptococcus infantarius (for nylig omdøbt Streptococcus lutetiensis) og Streptococcus pasteurianus for S. bovis biotypes II/1 og II/2 . Men fordi de procedurer, der nøjagtigt identificerer de nye arter, endnu ikke er kommet i almindelig brug, vil vi bruge den traditionelle nomenklatur for S. bovis i og S. bovis biotype II (S. bovis II).

S. bovis anerkendes i stigende grad som en årsag til infektiv endokarditis i Sydeuropa, men ikke i USA. Den nuværende viden om denne nye tilstand ser imidlertid ud til at være både ufuldstændig og kontroversiel. Endokarditis forårsaget af S. bovis i, men ikke S. bovis II, har været forbundet med underliggende gastrointestinal malignitet . Sporadiske rapporter har imidlertid også antydet den mulige tilknytning af S. bovis i bakteriæmi eller endokarditis med leversygdom eller neoplastisk sygdom uden for tarmkanalen .

flere kardiologiske centre har for nylig rapporteret de kliniske egenskaber ved S. bovis endokarditis . I forskellige indstillinger er S. bovis endokarditis blevet beskrevet som enten en ” relativt godartet “sygdom med en høj embolisk risiko, men lav dødelighed eller en” alvorlig ” tilstand forbundet med en høj dødelighed på trods af den nedsatte emboliske risiko . Desuden undersøgte disse undersøgelser ud over den anerkendte tilknytning til tarmlæsioner ikke den mulige rolle af andre prædisponerende betingelser for S. bovis endokarditis, og de skelnede heller ikke mellem sygdom forårsaget af S. bovis i og den forårsaget af S. bovis II.

som en del af en prospektiv evaluering af på hinanden følgende patienter med infektiv endokarditis behandlet på University Hospital of Naples (Italien) observerede vi, at S. bovis rangerede som det næst mest almindelige patogen forbundet med endokarditis siden 2000. Derfor vurderede vi i denne undersøgelse de epidemiologiske, mikrobiologiske og kliniske egenskaber ved S. bovis endokarditis i en række italienske patienter behandlet mellem januar 1990 og August 2003. Især undersøgte vi, om S. bovis endocarditis i vores by kun er forbundet med gastrointestinale læsioner eller også med leversygdom, og om denne nye hjerteinfektion ligner eller har et mere aggressivt forløb end endokarditis på grund af andre streptokokarter, der let behandles (f.eks.

patienter og metoder

alle patienter med infektiv endokarditis indlagt på vores tertiære plejecenter blev prospektivt evalueret for at identificere årsagspatogener, antibiotiske modtagelighed, komplikationer og effektivitet af behandlinger. Blandt de 199 på hinanden følgende patienter med bestemt infektiv endokarditis observeret siden januar 1990 havde 30 (15, 1%) S. bovis endokarditis. Diagnosen af endokarditis blev stillet i henhold til Duke-kriterierne for patienter indlagt siden 1994 og blev gennemgået med de samme kriterier for dem, der blev indlagt tidligere.

alle patienter gennemgik en omfattende screening, der omfattede blodkulturer (Karr 3 over Karr 12 timer), akutte fase responstest, komplet blodtælling og biokemiske og virologiske evalueringer, herunder test til påvisning af hepatitis B-virus (HBV) og hepatitis C-virus (HCV) markører. For alle patienter blev transthoracic og/eller transesophageal ekkokardiografi, brystradiografi og komplet abdominal ultrasonografi udført i de første par dage af indlæggelse.

alle tegn og symptomer, der tyder på en embolisk hændelse (dvs., pludselig neurologisk eller visuel dysfunktion, mavesmerter, hæmaturi, iskæmi i den perifere cirkulation, ubehag i brystet og pludselig dyspnø) blev evalueret. Patienter med mistanke om perifere embolier eller som havde tilbagefald af feber under antibiotikabehandling gennemgik CT-scanning eller MR, knogle-eller lungescintigrafi, vaskulær ekko-farve Dopplerundersøgelse eller yderligere abdominal ultralyd, som klinisk indikeret. Større emboliske hændelser blev anset for at være dem, der involverede hjernen, milten, nyrerne, øjet eller lungen.

patienter med S. bovis i endokarditis gennemgik koloskopi. Tarmpolypper blev histologisk evalueret, og udtrykket “avanceret adenom” var forbeholdt adenomer med en diameter >1 cm samtidig med tubulovilløse eller villøse histologiske fund, højkvalitets dysplasi eller tidligt karcinom .

diagnosen af levercirrhose blev etableret på grundlag af resultater af kliniske og biokemiske undersøgelser og ultralyd (groft mønster, uregelmæssige grænser, venstre lobhypertrofi og portalhypertension). Bakterier blev identificeret ved hjælp af konventionelle metoder (gramfarvning og katalasetest), og artsbestemmelse blev udført ved hjælp af API 20 Strep. Antibiotiske følsomhedsundersøgelser blev udført efter Kirby-Bauer-metoden; bestemmelse af MIC og bakteriedræbende koncentration blev foretaget ved hjælp af en mikrofortyndingsmetode i overensstemmelse med nccls retningslinjer .

til statistisk analyse blev forskelle mellem kontinuerlige variabler, opsummeret som gennemsnitsværdier kursist SD, analyseret med studerendes t-test, når de normalt blev distribueret; ellers blev de analyseret ved hjælp af Mann-Hvidney u-testen. Forskelle mellem frekvenser blev analyseret ved hjælp af kurt2-testen. En p-værdi af kr.05 blev antaget at betegne statistisk signifikans.

resultater

tredive patienter havde S. bovis endocarditis (28 tilfælde skyldtes S. bovis i, og 2 skyldtes S. bovis II). De demografiske og kliniske karakteristika hos disse patienter og 169 patienter med ikke–S. bovis endocarditis er rapporteret i tabel 1. Alderen var 58,6 liter 12,4 år for S. bovis endocarditis-gruppen og 46,0 liter 17,0 år (P = .001) for alle endocarditis patienter. Det bemærkes, at 23 (77%) af 30 patienter med S. bovis endokarditis var blevet observeret siden 2000. S. bovis endocarditis havde en prævalens på 7% i 1990-1999 og har siden 2000 haft en prævalens på 25,3%. Oplysninger om patienter med S. bovis endocarditis er rapporteret i tabel 2.

ekkokardiografiske undersøgelser. Syvogtyve patienter havde en inficeret indfødt ventil, og 3 havde en inficeret proteseventil. Af de 27 tilfælde af infektion med indfødt ventil involverede 12 mitral-og aortaklapper, 8 involverede aortaklapper, 4 involverede mitralventiler, 1 involverede aorta-og tricuspid-ventiler og 2 involverede tricuspid-ventiler. De 3 tilfælde af proteseventilinfektion involverede 2 aortaklapper og 1 mitralventil. En bivalvulær involvering blev set hyppigere hos patienter med S. bovis endokarditis end hos dem med endokarditis på grund af andre mikroorganismer (13 af 30 vs. 13 af 169; P < .001). Alle patienter havde mindst 1 ventilvegetation, og 14 havde karrus 2 vegetationer. Ni patienter havde en brudt ventil.

leverevaluering. Kronisk leversygdom blev observeret hos 17 (60,7%) af 28 patienter med S. bovis i endokarditis. Leversygdom var virusrelateret hos 14 patienter (12 med HCV-sygdom og 2 med HBV-sygdom), var forbundet med ethanolmisbrug hos 2 og var kryptogen hos 1 (patient 19). Ingen af patienterne havde en historie med stofmisbrug. Elleve patienter havde levercirrhose, 3 havde diffus fibrose og 3 havde kronisk hepatitis. Blandt cirrotiske patienter havde 1 (patient 12) gennemgået tidligere delvis hepatektomi for hepatocellulært carcinom, og 4 (patienter 4, 25, 26 og 28) havde dekompenseret cirrose med ascites ved indlæggelse på hospitalet.

blandt de 169 patienter med ikke–S. bovis endokarditis blev kronisk leversygdom observeret hos 26 (15,3%; 25 havde HCV-sygdom og 1 havde HBV-sygdom); 3 patienter havde levercirrhose, og 14 havde en historie med injektionsmedicin. Således forekomsten af kroniske leversygdomme blandt patienter med S. bovis i endokarditis var signifikant højere end hos dem med endokarditis med en anden ætiologi (60% mod 15,3%; P < .001).

koloskopi evaluering. Syvogtyve af de 28 patienter med S. bovis i endokarditis gennemgik koloskopi, og polypper blev fundet hos 14 (52%). En patient (patient 9) gennemgik ikke denne procedure på grund af alvorlige kliniske tilstande (kongestiv hjertesvigt og flere embolier) og døde 7 dage efter indlæggelse. Blandt de 14 patienter med adenom havde 5 adenotubulære polypper, 8 havde avanceret adenom (hvoraf 4 havde flere polypper), og 1 havde et kolon adenocarcinom. Fire patienter (patienter 10, 17, 26 og 27) havde både colonlæsioner og kronisk leversygdom (tabel 2).

de 2 patienter med S. bovis II endocarditis havde normal leverfunktion. En (patient 6) gennemgik koloskopi, og der blev ikke fundet tarmlæsioner. Han havde en meget dårlig tandstatus, hvilket var en mulig indgangsportal for patogenerne. Den anden (patient 18) var en 21-årig kvinde med betændte anal rhagades.

emboliske hændelser. Fireogtredive emboliske hændelser forekom hos 22 (73,3%) af 30 patienter (tabel 2). Forekomsten af emboliske hændelser blandt patienter med S. bovis endokarditis var højere end blandt dem med endokarditis på grund af en anden etiologi (22 af 30 vs. 68 af 169 patienter; P = .002). Blandt disse 22 patienter involverede emboli hjernen hos 40,9%, milten hos 27,3% og både nyre og lunge hos 9,1%. Der blev ikke observeret forskelle i fordelingen af perifere embolier mellem patienter med S. bovis endokarditis og patienter med ikke–S. bovis endokarditis.

embolier var allerede til stede ved optagelse hos 14 (46,7%) af 30 patienter. Emboliske hændelser på hospitalet forekom hos 18 patienter (60%) på trods af passende antibiotikabehandling. De fleste af disse emboliske hændelser blev set 8-21 dage (15,6 liter 9,8 dage) efter påbegyndelse af behandlingen. Af interesse havde 9 patienter med embolier på hospitalet haft en embolisk begivenhed før indlæggelse. Desuden syntes emboli, der forekom under indlæggelse, at være hyppigere blandt patienter med leversygdom.

Diskitis. Ved optagelse, 7 patienter med S. bovis endokarditis (23.3%) viste tegn og symptomer på diskitis, og 5 af dem havde også oplevet store emboliske hændelser før indlæggelse. I modsætning hertil havde kun 1 patient (som havde Staphylococcus aureus endokarditis) blandt de 169 patienter med endokarditis forårsaget af andre midler vertebral involvering (P < .001). Af interesse for de 7 patienter med rygsøjleinddragelse var symptomerne på diskitis de første kliniske manifestationer af sygdommen. MR af rygsøjlen hos patient 16 med svær diskitis er vist i figur 1.

antibiotiske følsomhedsstudier. Alle stammer var modtagelige for penicillin, ampicillin, vancomycin og teicoplanin. Resistens over for flere antibiotika blev noteret: 73% af stammerne var resistente over for tetracyclin, 63% var resistente over for erythromycin, 40% var resistente over for trimethoprimsulfametoksol, 23% var resistente over for ciprofloksacin, og 17% var resistente over for ofloksacin. Blandt aminoglycosider var 57% af stammerne resistente over for amikacin, 53% var resistente over for tobramycin, 13% var resistente over for gentamicin, og 10% var resistente over for netilmicin; ingen var tilfælde af resistens på højt niveau. Toogtyve (73%) af 30 stammer var resistente over for streptomycin; af disse viste 6 (27%) resistens på højt niveau (mic af streptomycin, >2000 mg/L).

behandling. Atten patienter blev behandlet med medicinsk behandling alene og 12 med medicinsk behandling og kirurgi. Tre patienter (patienter 13, 28 og 30) krævede tidlig hjertekirurgi kort efter indlæggelse. Antibiotikabehandlingen var i de fleste tilfælde en kombination af ampicillin (12 g iv) og enten gentamicin (3 mg/kg pr.dag iv) eller netilmicin (5 mg/kg pr. dag iv) i de første 2 uger efterfulgt af ampicillin alene i yderligere 2 uger. Efter den anden uge af behandlingen blev aminoglycosidet erstattet af en patient med diskitis eller levofloksacin. Disse sidstnævnte patienter blev behandlet i 2 måneder.

fem (16, 7%) af 30 patienter døde; 3 havde modtaget medicinsk behandling alene, og 2 havde gennemgået en operation. Døden var resultatet af en alvorlig cerebral emboli hos patienter 9 og 28, dekompenseret HCV-cirrose hos patienter 4 og 25 og komplikationer efter operation hos patient 5.

intervallet mellem begyndelsen af feber og diagnose var 118, 3 liter 55, 3 dage (interval, 42-240 dage) for patienter, der havde brug for operation og 73, 7 liter 40, 2 dage (interval, 30-180 dage) for dem, der kom sig med medicinsk behandling alene (P = .028).

Diskussion

denne undersøgelse blev udført for yderligere at belyse nogle vigtige aspekter af S. bovis endocarditis, en sygdom, der for nylig har vakt interesse for dens tilsyneladende stigende forekomst i de sidste par år. Faktisk blev 77% af patienterne i denne serie set i de sidste 4 år.

vi bekræftede, at endokarditis på grund af S. bovis i-infektion var forbundet med avanceret alder og en hyppigere involvering af indfødte ventiler (aorta alene eller i kombination med andre ventiler) . Imidlertid, det mest interessante fund hos vores patienter med S. bovis i endokarditis var, at vi udover den allerede etablerede tilknytning til kolonlæsioner (47% i denne serie) fandt en bemærkelsesværdig sammenhæng med kronisk leversygdom (60%). Disse data er mere bemærkelsesværdige, hvis vi mener, at forekomsten af leversygdom hos vores patienter med endokarditis på grund af andre mikroorganismer var 15,3%, og hvis stofmisbrugere udelukkes, 7,1%.

foreningen af S. bovis bakteriæmi eller endokarditis med kronisk leversygdom er tidligere kun rapporteret i anekdotiske sagsrapporter eller retrospektive undersøgelser . I de seneste serier blev forbindelsen med leversygdom ikke evalueret . En retrospektiv undersøgelse, der involverede 92 patienter med enten bakteriæmi eller endokarditis på grund af S. bovis, viste tilstedeværelsen af leversygdom hos 50% af patienterne som en enkelt associeret tilstand eller, sjældnere, kombineret med kolonlæsioner . Vi observerede også, at leversygdom og Colon adenomer var gensidigt udelukkende hos alle undtagen 4 af vores patienter.

S. bovis I er en normal indbygger i mave-tarmkanalen, og fækal transport er endnu højere for patienter med kolon neoplasmer . Derfor kan det tænkes, at spontan bakteriæmi via tumor neoangiogenese og nekrose i karvæggen kan føre til ventilkolonisering og endokarditis. Desuden kan andre sygdomme end tyktarmskræft, såsom levercirrhose, disponere patienter for systemisk bakteriæmi på grund af intrahepatisk blodskiftning og nedsat bakterieclearance fra portalblodet . Gunstige mikromiljøbetingelser for proliferation af anaerobe bakterier og S. bovis kan induceres af TNF-kur . Høje niveauer af dette cytokin findes hos patienter med kronisk viral leversygdom og er korreleret med sygdommens sværhedsgrad .

en anden vigtig observation, der opstod fra denne undersøgelse, er den særlig høje grad af toskallede involvering (43%) og emboli (73, 3%) hos patienter med S. bovis endokarditis sammenlignet med dem med endokarditis forårsaget af andre midler. Lignende data er for nylig blevet rapporteret af andre . Infektiv endokarditis, der involverer flere ventiler, er sjældent . I vores serie var toskallede involvering 12,3% i den generelle befolkning (43,3% I S. bovis endocarditis og 7,7% i andre endocarditis). Kontinuerlig bakteriæmi og S. bovis ‘evne til at klæbe til kollagen, fibronectin og laminin kan forklare S. bovis’ tendens til at inficere >1 ventil .

endokarditis forårsaget af S. bovis I blev ofte kompliceret af en høj grad af emboliske hændelser (73,3% af patienterne), ofte flere. På grund af deres lavere albuminniveauer syntes cirrotiske patienter mere tilbøjelige til embolier. Dette fund er i overensstemmelse med vores tidligere rapport om, at lave albuminniveauer kan være en forudsigelse for emboli . Selvom de fleste af disse store embolier forekom i en tidligere fase af sygdommen, var det ikke ualmindeligt at observere dem selv i en senere fase på trods af passende antibiotikabehandling. Dette er i modsætning til antagelsen om, at risikoen for emboli bør falde, når specifik behandling fortsætter . Den høje grad af sen emboli i vores serie kan forklares, i det mindste delvist, af den høje grad af toskallede involvering, tilstedeværelsen af flere vegetationer, og den høje grad af embolier, der allerede er til stede ved optagelse. Faktisk er der rapporteret om en høj forekomst af sene embolier hos patienter, der allerede har haft en embolisk begivenhed i løbet af sygdommen .

et ejendommeligt aspekt af S. bovis infektiv endokarditis ser ud til at være vertebral involvering, hvilket er sjældent i tilfælde af infektiv endokarditis på grund af andre patogener. I denne serie var det 23, 3%, hvilket svarer til det, der blev observeret andre steder . Spondylodiskitis på grund af S. bovis under bakteriæmi med eller uden endokarditis er rapporteret . Hidtil er patogenesen af spinalinddragelse under endokarditis kontroversiel. Især kan man stille spørgsmålstegn ved, om diskitis skal betragtes som et embolisk fænomen eller resultatet af såning under bakteriæmi. I vores serie var diskitis altid det første tegn på sygdom. Det ser ud til , at denne mikroorganisme kan have en særlig tropisme for rygsøjlen, og det kan hævdes, at knoglekolonisering forekommer samtidigt med ventilkolonisering under vedvarende bakteriæmi snarere end som en konsekvens af perifer emboli. Diskitis symptomer kan resultere i en forsinket diagnose af endokarditis og den deraf følgende risiko for alvorlige komplikationer.

et særligt fund af denne serie var observationen af 2 patienter med endokarditis af tricuspidventilen. Tricuspid ventil endokarditis på grund af S. bovis synes at være en sjælden tilstand; til dato er der kun rapporteret 7 tilfælde i litteraturen . Organismernes virulens og septumdefekter eller unormale ventilfund kan spille en rolle.

Hospitalsdødelighed fra S. bovis endocarditis er rapporteret at være 2% -18% ; i vores serie var det 16,7%. Det er logisk at antage, at dødelighed i denne serie kan påvirkes af en kombination af forskellige faktorer, såsom underliggende kliniske tilstande, forsinkelse i diagnosen og sværhedsgraden af emboli og ventilinddragelse. Faktisk var der en betydelig forsinkelse i diagnosen for patienter, der døde eller krævede operation.

afslutningsvis understreger denne rapport, at der ud over koloninddragelse er et tæt forhold mellem leversygdom og S. bovis i endokarditis, i det mindste i vores by; derfor anbefales en omhyggelig undersøgelse af leverfunktionen hos disse patienter. S. bovis endokarditis er kendetegnet ved en høj grad af bivalvulær involvering og emboli. Sygdommens begyndelse kan være atypisk med usædvanlige komplikationer såsom diskitis, der kan forsinke diagnosen og forværre prognosen. I den nærmeste fremtid kan specifikke undersøgelser af underartens mangfoldighed tydeliggøre den forskellige epidemiologiske og kliniske opførsel af stammer, der tilhører S. bovis-gruppen.

anerkendelser

vi takker Prof. Bruno Hoen og Dr. Chistopher H. Cabell for kritisk gennemgang af artiklen og Geltrude Fiorillo for hendes værdifulde tekniske assistance.