Lipometabolism och Glykometabolism i leversjukdomar

Abstrakt

levern är det huvudsakliga metaboliska organet i kroppen, särskilt i lipometabolism och glykometabolism. Kolhydrater och fettstörningar kan leda till insulinresistens i levern. Metabolisk obalans kan till och med leda till livshotande tillstånd. Därför är det viktigt att upprätthålla leverns normala metaboliska funktion. När levern är i ett patologiskt tillstånd är levermetabolismens homeostas skadad, och metaboliska störningar kommer att förvärra leversjukdomen ytterligare. Följaktligen är det viktigt att bestämma förhållandet mellan leversjukdomar och metaboliska störningar. Här granskar vi mycket bevis på att leversjukdomar är nära besläktade med lipometabolism och glykometabolism. Även om störningen i levermetabolismen orsakas av olika leversjukdomar bestäms brytningen av metabolisk balans av förändringar i leverns tillstånd. Vi diskuterar förhållandet mellan leversjukdom och metaboliska förändringar, beskriver processen för hur metaboliska förändringar regleras av leversjukdomar och beskriver vilken roll metaboliska förändringar spelar i processen och prognosen för leversjukdom.

1. Inledning

levern är det största organet i kroppen och reglerar huvudsakligen kolhydrat-och lipidmetabolism. Den onormala metabolismen av kolhydrater och fetter på grund av en obalans i levermetabolismen kan leda till insulinresistens i insulinkänsliga vävnader som levern. En obalans i levermetabolismen kan bero på sjukdomen som orsakar leverdysfunktion. Flera metaboliter av kolhydrater och fetter kan till och med leda till livshotande tillstånd. Som en konsekvens är det viktigt att upprätthålla leverns normala metaboliska funktion.

2. Metabolism av viktiga substanser i levern

2.1. Lipometabolism

en viktig funktion i levern är lipidmetabolism. Lipidintag, förestring, oxidation och utsöndring av fettsyror sker i hepatocyter. Triglycerider levereras till levern för lipidmetabolism och absorberas av leverceller, som regleras av LDL-receptorer (lågdensitetslipoprotein) och LRP (LDL-receptorrelaterade proteiner) . Överskott av kolhydrater kan omvandlas till lipider i levern under reglering av transkriptionsfaktorer såsom SREBP1, ChREBP och LXR som kallas de novo-fettsyrasyntesvägen .

när hepatisk lipidmetabolismhomeostas skadas ackumuleras triglycerider patologiskt i leverceller på grund av uppreglering av triglyceridsyntes, minskad lipiddroppsnedbrytning och nedsatt triglycerid och mycket LDL (VLDL) sekretorisk funktion . Dysregulering av hepatisk lipidmetabolism homeostas kommer i slutändan att resultera i fet lever. Mekanismen som är involverad i utvecklingen av nonalcoholic fettleversjukdom (NAFLD) till nonalcoholic steatohepatit (NASH), leverfibros, levercirros och levercancer är fortfarande oklart. Ekstedt M och Angulo P fann att fibros bidrog till utvecklingen av kronisk leversjukdom hos patienter med NAFLD . Även om leverfibros beror på överdriven aktivering av hepatiska stellatceller (HSCs), regleras processen genom lipidmetabolism . Därför är det viktigt att upprätthålla normal lipidmetabolismhomeostas för den hälsosamma biologiska funktionen i levern.

2.2. Glykometabolism

levern spelar också en viktig roll i sockermetabolism, som är ansvarig för bildandet och lagringen av glukos. Efter matkonsumtion resulterar glukosmetabolism i levern i en snabb omvandling från glukossyntes till glukoslagring och regleras av insulin, en nyckelregulator . Insulin bidrar till glukoslagring genom att aktivera glykogensyntas som förmedlar syntesen av leverglykogen. När utsöndringen av insulin är otillräcklig hämmas syntesen av leverglykogen. Detta illustreras av hepatisk glykogensyntes hos patienter med typ 1-diabetes och en normal diet, vilket bara är 1/3 av det hos friska individer . Insulinets biologiska funktion är beroende av koordinerande intracellulära signalvägar. Insulin kan aktivera IRTK (insulinreceptortyrosinkinas), som förmedlar fosforyleringen av ATP för att stimulera glukosmetabolismen i samband med PDK1 och mTORC2. Insulin kan också nedreglera glykogenrelaterade enzymer och inaktivera glykogensyntaskinas vilket minskar produktionen av glukos i levern.

2.3. Förhållandet mellan glukosmetabolism och lipidmetabolism

sockermetabolism är nära besläktad med lipidmetabolism. Insulinresistens åtföljs vanligtvis av leverstatos. När insulinresistens uppstår undertrycks lipolys och lipidsyntesen ökar på grund av effekten av hyperinsulinemi. Onormal lipidmetabolism, särskilt ackumulering av ektopiska lipider, är nära associerad med insulinresistens. Samuel VT fann att den hämmande effekten av insulin på leverglukoneogenes reducerades signifikant . Diacylglycerol är en produkt av lipolys, som kan aktivera PKC för att försämra insulinsignalen. Raddatz K fann att även om fettinnehållet i levern ökade, minskade nivån av insulinresistens signifikant i högfettmatad Prkce (en kärngen som främjar lipolys för att uppreglera diacylglycerolhalten) knockout-möss . Ektopisk lipidackumulering i levern kan aktivera relaterade vägar som reglerar insulinfunktionen vilket resulterar i minskat glukosupptag och leverglykogensyntes in vivo. Ackumuleringen av ektopisk lipid ökar transporten av glukos till levern och stimulerar de novo lipidsyntes som kan leda till hyperlipidemi. Dessutom, i en metabolisk och inflammatorisk miljö orsakad av lipidackumulering, ökas makrofager i vit fettvävnad som främjar förestring av fettsyror och inducerar hyperlipidemi. Makrofager kan också reglera lipolys, vilket resulterar i transport av fettsyror till levern och ackumulering av acetyl-CoA i levern. Acetyl-CoA är en stark aktivator av pyruvatkarboxylas, som kan främja omvandlingen av glycerol till glukos som kallas glukoneogenes .

när levern är i ett patologiskt tillstånd skadas levermetabolismens homeostas och metaboliska störningar förvärrar leversjukdomen ytterligare. Följaktligen är det viktigt att bestämma förhållandet mellan leversjukdomar och metaboliska störningar.

3. Större Leversjukdomar

3.1. Leversteatos

leversteatos är en av de största sjukdomarna som påverkar människors hälsa över hela världen. NAFLD-sjukligheten är cirka 25%. När levercellskador, inflammation och fibros uppstår, omvandlas enkel leverstatos till NASH vilket är en hög riskfaktor för utveckling av hepatocellulärt karcinom (HCC) . När lipidmetabolism är onormal störs balansen av lipidkomposition i celler. På grund av den patologiska ackumuleringen av lipider resulterar utvecklingen av lipotoxicitet i dysfunktion av organeller, vilket leder till celldysfunktion och jämn död. Signaligenkänning och transduktion i celler beror på normal lipidmetabolism. Lipider som finns i cellmembran och cytoplasman kan modifieras direkt av cellkinaser för att reglera cellbeteendet . Triglycerider är huvudkomponenterna i lipiddroppar, och om innehållet av triglycerider i lipiddroppar är högt eller lågt kan detta leda till lipidmetabolismstörningar. Papazyan R fann att när syntesen av triglycerider reducerades genom att deprimera diacylglycerolacylas förvärrades oxidativ stress, inflammation, fibros och cellskador trots en minskning av leverstatos . Perilipin-5 reglerar lagringen av triglycerider i lipiddroppar. Om uttrycket av perilipin-5 nedregleras leder detta till patologisk lipolys och lipotoxicitet även om lipiddropparna är små . Följaktligen är det fördelaktigt för hälsan att triglycerider lagras i ett inert lagringsläge för att förhindra utvecklingen av NASH från NAFLD. Studien av Raichur s visade ett intressant fenomen, där en signifikant ökning av ceramidinnehållet observerades i en musmodell av NASH . Ceramid är en mellanliggande metabolit av sfingolipid som kan uppregleras genom högt uttryck av proinflammatoriska faktorer. Ceramid kan påskynda progressionen av leverstatos till NASH på grund av främjande av inflammation genom att interagera med TNF-XXL. När uttrycket av ceramid nedregleras kan komplikationer som fettlever, cellskador och insulinresistens i NASH-modellen lindras.

Lipotoxicitet är inte bara skadligt för celler under reglering av inflammatoriska mekanismer, endoplasmatisk retikulumspänning och reaktiva syrearter (ROS), men påverkar också organellernas biologiska funktioner. De viktigaste organellerna som påverkas är mitokondrier och endoplasmatisk retikulum . Studier har visat att ökad nivå av autofagi i levern i den icke-alkoholiska fettlevermodellen kan eliminera polarisering och skadade mitokondrier . Denna process minskar ATP-konsumtionen och produktionen av fria radikaler som orsakas av omvänd funktion av mitokondriellt ATP-syntetas. Däremot, om mitokondriell autofagi undertrycks, kommer allvarlig levermitokondriell skada och leverstatos att utvecklas . Därför spelar mitokondriell autofagi en viktig roll i minskningen av leverstatos och hämning av utvecklingen av NAFLD till NASH. Förutom mitokondriell autofagi kan leverstatos också orsaka förändringar i mitokondriell dynamik. Överdriven fettansamling kan direkt leda till mitokondriell skada . Nakagawa h fann att endoplasmatisk retikulumspänning spelar en viktig roll i utvecklingen av NASH från leverstatos. När nivån av endoplasmatisk retikulumspänning förbättrades hos möss uppträdde uppenbara NASH-egenskaper i hepatocyter, såsom ballongdegenerering, inflammatorisk infiltration och överbryggande ”nätad” fibros. När leverstatos har utvecklats till NASH kan den snabbt utvecklas till ett leveradenom och så småningom leda till HCC .

förutom lipotoxicitet är ”glukostoxicitet” orsakad av glukosmetabolismstörningar involverad i patogenesen av NASH. Överskott av kolhydrater aktiverar fettsyntesvägen som regleras av acetyl-CoA-karboxylas, SCD-1 och fettsyrasyntas för att förvärra leverstatos. Fruktos kan öka uttrycket av CD36 och är associerat med de novo lipidsyntesrelaterade proteiner såsom ChREBP för att främja lipidsyntes . Överskott av glukos och fruktos kan reglera uttrycket av ChREBP och SREBP1c direkt. Dessutom kan fruktos också förbättra nedströms fettsyntesgenen för att främja ackumulering av lipider. Softic s bekräftade att leverstatos hos möss förvärrades efter hämning av fruktosmetabolism. Förekomsten av leversteatos ökade också signifikant hos människor med fruktosmetabolismstörningar .

3.2. Leverfibros

de flesta kroniska leverskador kan utvecklas till leverfibros som är nära relaterad till aktiveringen av HSC. Processen genom vilken HSCs aktiveras innefattar omvandling av HSCs från det statiska tillståndet i vitamin A-lipiddroppar till det underlättade fibrösa tillståndet . HSCs i det underlättade fibrösa tillståndet kan transdifferentiera till myofibroblaster och producera överflödig ECM (extracellulär matris) som är ansvarig för leverfibros. I denna process kommer det intracellulära vitamin A att gå vilse. Leverfibros är en effektiv indikator på leverrelaterade komplikationer och specifika leversjukdomar. Leversjukdom kan leda till nedsatt vitamin A-homeostas och leda till vitamin A-brist så småningom. Lipolys kan stimulera aktiveringen av HSC som kan främja utsöndringen av extracellulär matris och påskynda processen med leverfibros . Leverstatos på lång sikt kan utvecklas till leverfibros. Kolesterol är en bekräftad endogen aktivator av LXR (lever X-receptor) som inte bara kan reglera lipometabolism och glykometabolism utan också modulera aktiveringen av HSC . Förutom att sänka kolesterolupptaget förhindrar LXR utvecklingen av leverfibros. Beaven, S. W et al. fann att mössen som saknar Lxra och LXR Bisexuell är lättare att utveckla leverfibros . Det har visat sig att lipiddroppassocierat protein RAB18 spelar en viktig roll i metabolismen av vitaminer och kolesterol . Lipidmetabolismstörning kan leda till nedreglering av PPAR och/eller dysfunktion av PPAR. PPAR kan vända processen med HSCs-aktivering och förhindra utvecklingen av leverfibros genom att nedreglera uttrycket av fibrogena cytokiner utsöndrade av HSC. Studier har visat att inhiberingen av PPAR kan öka risken för lidande leverfibros och aktiveringen av PPAR kan minska leverskada och leverfibros . Det är konstigt att uttrycket av BMP6 (benmorfogenetiskt protein) uppregleras i NAFLD men inte i andra leversjukdomar. I studien in vitro har det visat sig att BMP6 hämmar aktiviteten hos HSCs och minskar uttrycket av den fibrotiska genen . Det måste finnas en koppling mellan lipidmetabolism och bmp6-aktivering, men den specifika mekanismen är inte klar. Makrofager spelar en viktig roll i utvecklingen av leverfibros eftersom det har uppenbar förbättring av leverfibros efter utmattning av makrofager . Under metabolisk störning kan CCL2 och MCP-1 Aktivera fibroblastrelaterade makrofager såsom fagocyter, Kupffer-celler och makrofager inducerade av monocyter vilket resulterar i uppreglerad metabolisk inflammation . Denna process av cellrekrytering förvärrar den kroniska inflammatoriska reaktionen i levern. Mononukleära celler kan utsöndra fibrotiska faktorer, såsom TGF-Saigon och PDGF . Dessa fibrotiska faktorer uppreglerar inte bara monocytinducerade makrofager utan främjar också differentieringen av HSC i myofibroblaster. Ovanstående process är huvudkällan till extracellulär matris, särskilt kollagen, i leverfibros orsakad av kronisk inflammation . IL-1-och TNF-vägarna kan förlänga överlevnadstiden för HSCs som regleras av mononukleära celler . Kazankov K analyserade makrofagmarkörer hos mer än 300 patienter med leverstatos. Han fann att nivån av makrofagaktivering är nära relaterad till graden av leverfibros och sjukdom . Lipidmetabolism deltar också i aktiveringen av makrofager . Adipocytokiner spelar flera roller i utvecklingen från NAFLD till levercirros. Leptin främjar leverfibros, men adiponectin förhindrar utvecklingen av leverfibros . Leptin kan uppreglera uttrycket av aSMA, typ 1-kollagen och TGF 0x. Hedgehog-vägen som är nära associerad med leverfibros regleras av lipid . Hedgehog-vägen kan aktivera HSC för att omvandla den till spridande myofibroblast. När NAFLD fortskrider till NASH vars patologiska egenskap är leverfibros, är uttrycket av igelkott väsentligt uppreglerat . Hedgehog signalväg är också involverad i lipidsyntes och sockerutnyttjande . Guy CD fann att när Hedgehog-signalvägen undertrycks kan ackumuleringen av muskelfibroblaster i levern minskas .

3.3. Hepatocellulärt karcinom

även om de viktigaste riskfaktorerna för HCC är HBV-och HCV-infektion, minskar HCC inducerad av virusinfektion årligen på grund av utvecklingen av effektiva hepatit B-vacciner och anti-HCV-läkemedel . Fetma, en hög riskfaktor för HCC, har väckt stor uppmärksamhet . När lipidmetabolism störs bryts balansen mellan lipidsyntes och lipidnedbrytning. Minskningen av lipoproteinsyntes och lipofagi kan resultera i lipotoxicitet som kan orsaka kronisk leverskada . Lipotoxicitet är en av de viktiga mekanismerna för utveckling av NASH till HCC. Följaktligen blir de metaboliska relaterade faktorerna som typ II-diabetes, fetma och metaboliskt syndrom riskfaktorerna för HCC. Forskare betalar mer och mer uppmärksamhet åt metaboliska störningar och HCC. Personer med bukfetma har en högre risk för HCC . Visceralt fett är av stor betydelse för att förutsäga återkommande HCC . Lipidackumuleringen orsakad av onormal lipidmetabolism kan leda till ombyggnad av fettvävnad. I den rekonstituerade fettvävnaden aktiveras differentieringen av adipocyterna och angiogenesen uppträder, vilket ger en gynnsam mikromiljö för utvecklingen av HCC. Inte bara det, onormal lipidmetabolism kan leda till den oordnade sekretoriska adipokin som kännetecknas av leptinreduktion och ökat adiponektin. Leptin kan inte bara främja utvecklingen av leverfibros utan också främja utvecklingen av HCC genom att aktivera JAK/STAT-vägen och ERK-vägen. Uppreglerat leptin kan hämma apoptos av tumörvävnad genom att undertrycka antiapoptotisk väg medierad av TGF Saigon . Leptin spelar en roll för att främja spridningen av tumörceller. Dessutom kan leptin också ge en mikromiljö för tumörtillväxt. Den biologiska funktionen av adiponectin är motsatt till leptin. Adiponectin kan hämma proliferationen av tumörceller genom att reglera AMPK-signalväg och mTOR-signalväg. Jiang CM fann att lågt adiponektin är nära relaterat till förekomsten av HCC . Senescent adipocyter som utsöndrar fler cytokiner kan förvärra kronisk inflammation i samband med fetma. Processen ovan som kallas SASP kan främja utvecklingen av HCC. När SASP-processen undertrycks reduceras förekomsten av HCC signifikant . Kronisk inflammation orsakad av levermetaboliska sjukdomar, leverfibros, parenkymcellernas död och brist på övervakning av spridningen av onormala leverparenkymceller är de viktigaste riskfaktorerna för HCC. Park EJ genomförde forskning om sambandet mellan fetma och levercancer, vilket bekräftade att det finns ett samband mellan onormal lipidmetabolism och utvecklingen av HCC. Författarna fann att hanmöss med en fettrik diet var mer benägna att utveckla HCC. Detta kan vara relaterat till aktiveringen av HSC och hepatocyter, som kan utsöndra TNF och IL-6 för att aktivera STAT3. STAT3 är en viktig tumörtranskriptionsfaktor, som kan främja förekomsten av levercancer . Förutom teorin om inflammatorisk induktion tror vissa forskare att utvecklingen av NASH till HCC orsakas av TNF-signalen aktiverad av TNFR1. Tnfr1-signalen i hepatocyter och hepatomprogenitorceller kan uppregleras av IKK Ghz för att aktivera NF-kB-signalvägen som förmedlar cellproliferation. Nakagawa H fann att hämning av tnfr1-signalen inte bara förhindrade utvecklingen av NAFLD till NASH utan också minskade förekomsten av HCC . Med onormal lipidmetabolism ökar produktionen av ROS genom att uppreglera oxidations-och oxidations -. Oxidativ stress kan skada genomet och förvärra mitokondriell börda. De skadade levercellerna kan också aktivera JNK-vägen som är relaterad till cellöverlevnad och stress. Metabolisk störning av lipider spelar också en viktig roll vid tumöråterfall . En prospektiv studie fann att överdriven ROS orsakad av onormal lipidmetabolism kan öka risken för återfall efter levercanceroperation .

förutom lipidmetabolism är förekomsten av HCC nära relaterad till glukosmetabolism. Weng C J och Li C et al. genomförde en uppföljningsanalys av IGF-1 (insulintillväxtfaktor 1) och HbA1c (glykosylerat hemoglobin A1C) hos diabetespatienter och fann att blodsocker och hyperinsulinemi var signifikant relaterade till förekomsten av HCC. Effektiv blodsockerkontroll kan minska graden av kronisk leversjukdom och minska förekomsten av HCC . Hyperinsulinemi kan främja utvecklingen av leverfibros genom att aktivera HSC och främja angiogenes. Kontinuerlig hyperinsulinemi kan främja utvecklingen av levercancer genom att modulera IGF-signalaxel som kan främja spridningen av hepatocyter och angiogenes . Det uppreglerade insulinet och IGF kan binda till insulinreceptorn och främja bildandet av tumörer under interaktionen mellan IGFR. Detta kan vara relaterat till p13k / Akt-vägen och MAPK-vägen. Ökad blodglukos och insulin ökar nivån av IGF-1 och dess biotillgänglighet. Aktiverad IGF-1 kan hämma den receptormedierade apoptosvägen i tumörceller och främja deras proliferation . Hyperglykemi och insulinresistens ökar uttrycket av proinflammatoriska faktorer TNF-XXL och IL-6, vilket kan leda till kronisk inflammation. Hyperglykemi kan inducera ackumulering av ROS. Överskott av ROS kan kombineras med DNA som leder till utvecklingen av HCC .

3.4. Akut leversvikt

akut leversvikt kännetecknas av massiv levercellnekros. Akut leverskada åtföljs ofta av metaboliska störningar, acidos och sepsis. Dessa komplikationer kan leda till hypoglykemi, hypokalemi, laktacidos och hyperammonemi. Onormala nivåer av metaboliter kan inducera koma. Metabolisk dysfunktion är en viktig faktor vid försämringen av akut leversvikt . Abnormitet av lipoproteinmetabolism orsakas av akut leversvikt och ökar kolesterolhalten på cellmembranet. Denna process kan minska cellernas deformerbarhet. Detta är anledningen till att celler är mer sårbara för skador hos personer med onormal lipidmetabolism. Lysosomalt lipas är ett viktigt enzym som kan hydrolysera triglycerider och kolesterol. Detta enzym är viktigt för att sönderdela lipid i fritt kolesterol och fria fettsyror. När detta enzym undertrycks kan lipid deponeras i levern och slutligen bildas till akut leversvikt . Sjukdomen som saknar lysosomalt lipas kallas Wolmans sjukdom (lysosomal syra lipasbrist). Onormal glykometabolism inducerar också akut leversvikt. När folket saknar leverfruktos 1-fosfataldolas kan äta fruktos leda till akut leversvikt. Akut leverfel kan resultera i OS (oxidativ stress), vilket medför förändringar i mitokondriella strukturella proteiner och DNA som resulterar i ATP-utarmning och nedsatt ATP-produktion. Överdriven ackumulering av ROS kan inducera ett skifte i JNK-proteiner i mitokondrier, som är ansvariga för mitokondriell inaktivering, förvärring av OS och leverskada . Det finns övergående lipidackumulering i levern efter större hepatektomi. Därför åtföljs akut leversvikt efter hepatektomi ofta av lipidmetabolismstörningar. Ekaterina Kachaylo fann att förbättring av leverlipidmetabolism kan minska leversvikt efter hepatektomi genom att minska lipidackumulering i levern . Korrigering av metabolisk störning vid akut leversvikt är nyckeln till att förbättra prognosen för patienter. Den aktuella korrigeringen av onormala biokemiska indikatorer kan minska effekten av metaboliska störningar på kroppen.

4. Slutsatser

levern är ett viktigt metaboliskt organ. Leveravvikelser påverkar metabolisk homeostas, och metaboliter kan i sin tur spela en skyddande eller försvårande roll i den sjuka levern. Med tanke på det komplexa förhållandet mellan levern och ämnesomsättningen finns det stor potential vid behandling av specifika leversjukdomar med målinriktad metabolisk terapi. Denna behandling förväntas fördröja eller till och med bota sjukdomen och har betydande kliniskt värde.

förkortningar

intressekonflikter

författarna förklarar inga intressekonflikter.

författarnas bidrag

Hao-ran Ding och Jing-lin Wang har gjort betydande, direkta och intellektuella bidrag till arbetet. Samtidigt deltog Hao-zhen Ren och Xiao-lei Shi i att utforma studien, utarbeta och skriva manuskriptet och godkänna det för inlämning. Hao-ran Ding och Jing-lin Wang bidrog lika mycket till detta arbete.

bekräftelser

författarna vill erkänna det tekniska biståndet från personalen vid Avdelningen för hepatobiliär kirurgi, det anslutna Trumtornssjukhuset i Nanjing University Medical School, Nanjing, Kina.