Vasopressin og dets rolle i kritisk pleje

Vasopressin eller antidiuretisk hormon er et potent endogent hormon, der er ansvarlig for regulering af plasma-osmolalitet og volumen. Det fungerer som en neurotransmitter i hjernen til at kontrollere døgnrytme, termoregulering og adrenokortikotrofisk hormonfrigivelse (ACTH). Den terapeutiske anvendelse af vasopressin er blevet stadig vigtigere i det kritiske plejemiljø i håndteringen af kranial diabetes insipidus, blødningsabnormiteter, øsofageal variceal blødning, asystolisk hjertestop og septisk chok.

fysiologi

Vasopressin er et nonapeptid, syntetiseret som et prohormon i magnocellulære neuroncellelegemer i de paraventrikulære og supraoptiske kerner i den bageste hypothalamus. Det er bundet til et bærerprotein, neurohypophysin, og transporteres langs den supraoptiske hypofyseale kanal til de aksonale terminaler af magnocellulære neuroner placeret i den bageste hypofyse. Syntese, transport og opbevaring tager 1-2 timer. normale plasmakoncentrationer er < 4 pg ml−1. Det har en halveringstid på 10-35 min, der metaboliseres af vasopressinaser, som findes i lever og nyre. Vasopressin virker på V1 -, V2 -, V3-og OTR-receptorer.

V1-receptorer findes på vaskulær glat muskel i de systemiske, splanchniske, nyre-og koronarcirkulationer. De er også placeret på myometrium og blodplader. Disse G – proteinkoblede receptorer aktiverer phospholipase C via GK g-protein, hvilket i sidste ende fører til en stigning i intracellulært calcium. Den største effekt er at inducere vasokonstriktion, hvis størrelse er afhængig af vaskulærlejet. I lungecirkulationen produceres vasodilatation via frigivelse af salpetersyre.

v2-receptorer er overvejende placeret i den distale tubule og opsamlingskanaler i nyrerne. Disse G-proteinkoblede receptorer stimulerer Gs G-protein til at aktivere adenylatcyclase, hvilket øger CAMP, hvilket forårsager mobilisering af akvaporinkanaler. Disse kanaler indsættes i den apikale membran af de distale tubuli og opsamling af kanalceller. V2-receptorer er afgørende for plasmavolumen og osmolalitetskontrol. Deres tilstedeværelse på endotelceller inducerer frigivelsen af Von Villebrand faktor (Vvf) og faktor VIII:koagulant (FVIII:c). VVF beskytter FVIII mod nedbrydning i plasma og er vigtig ved binding af blodplader til blødningsstedet.

V3-receptorer findes hovedsageligt i hypofysen. De er Gk-koblede g-proteinreceptorer, som øger intracellulært calcium, når de aktiveres. De menes at være involveret i ACTH-frigivelse og kan fungere som en neurotransmitter eller mediator involveret i hukommelseskonsolidering eller hentning og regulering af kropstemperatur.1, 2

Vasopressin har samme affinitet for OTR som OTR. Aktivering af disse receptorer hæver intracellulært calcium via phospholipase C-og phosphoinositidvejen. De findes overvejende på myometrium og vaskulær glat muskel. Derudover er de placeret på vaskulære endotelceller, hvor de øger den konstitutive endotel-nitrogensyntaseaktivitet, hvilket øger salpetersyre, som er en potent vasodilator. Det postuleres, at OTR-placering på vaskulært endotel og deres efterfølgende aktivering kan tegne sig for vasopressins selektive respons på forskellige vaskulære senge. V1-og V2-receptorer placeret på det vaskulære endotel kan også have en rolle ved at øge ingen produktion.3

kontrol af frigivelse

tabel 1 illustrerer de faktorer, der påvirker frigivelsen af vasopressin. De fleste faktorer (fysisk eller kemisk) forårsager direkte stimulering af vasopressinfrigivelse. Hypoksæmi og acidose stimulerer carotis-kroppens kemoreceptorer, der forårsager frigivelse af vasopressin. Catecholamin stimulering af centrale adrenerge receptorer har en række effekter på vasopressinfrigivelse. Ved lav koncentration aktiverer catecholaminer larr1-receptorer, der inducerer vasopressinfrigivelse. Ved højere koncentration hæmmer deres handlinger på lurir2-og lolir-receptorer vasopressinfrigivelse.3

den mest potente stimulus for frigivelse af vasopressin er en øget osmolalitet i plasma. Centrale osmoreceptorer i de subforniske organkerner, der ligger uden for blod–hjernebarrieren, overvåger systemisk plasma-osmolalitet. Perifere osmoreceptorer findes i portalvenerne og giver tidlig advarsel om indtaget mad og væskeosmolalitet. Signaler transmitteres via vagus til nucleus tractus solitarius, area postrema og ventrolateral medulla og til sidst til de paraventrikulære kerner og supraoptiske kerner, hvor vasopressin fremstilles i de magnocellulære neuroncellelegemer. Osmolalitet er fint kontrolleret i området 275-290 mOsm kg-1. Et fald på 2% i det samlede kropsvand resulterer i en fordobling af vasopressin-plasmakoncentrationen. Dette virker på V2-receptorer, der øger opsamlingskanalens permeabilitet for vand. Omvendt vil en 2% stigning i total kropsvand resultere i maksimal undertrykkelse af vasopressinfrigivelse og maksimalt fortyndet urin på 100 mOsm kg−1.

plasmavolumen og den resulterende ændring i arterielt tryk er mindre følsomme regulatorer af vasopressinfrigivelse, men det potentielle respons overstiger langt det, der induceres af ændringer i plasma-osmolalitet. En 20-30% reduktion i gennemsnitligt arterielt tryk (MAP) er nødvendigt for at inducere et respons. Dette resulterer i en reduceret arteriel baroreceptorproduktion, der forårsager en eksponentiel stigning i vasopressinfrigivelse. Reaktionen på en reduktion i plasmavolumen og dens virkning på frigivelse af vasopressin er ikke veldefineret, men er sandsynligvis kvalitativt og kvantitativt ens. En 8-10% reduktion i plasmavolumen, detekteret af atriale strækreceptorer, er nødvendig for at inducere en eksponentiel stigning i vasopressinfrigivelse. En reduktion i plasmavolumen øger osmoreceptorernes følsomhed og omvendt. Efterhånden som plasmavolumenet falder, bliver det imidlertid stadig vanskeligere at opretholde en normal plasma-osmolalitet. Forsvaret af plasmavolumen har altid forrang frem for plasma-osmolalitet. Mindre er kendt om akutte stigninger i arterielt tryk og volumen, men begge ser ud til at undertrykke vasopressinfrigivelse.4

farmakologi

hos de fleste pattedyr er 8-arginin vasopressin det native antidiuretiske hormon. Originale præparater blev ekstraheret fra posterior hypofyseceller (Fig. 1). Det er nu lavet som et syntetisk peptid, argipressin. Det metaboliseres på en måde svarende til endogent vasopressin og har en halveringstid på 24 min.

Tri-glycyl-lysin-vasopressin er terlipressin eller glypressin. Arginin erstattes med lysin i position 8 og har tre glycinrester i begyndelsen af peptidet. Lysinsubstitutionen gør den identisk med svin vasopressin. De tre glycinrester gør terlipressin til et prodrug. I kroppen spaltes disse ved hjælp af endotelpeptidaser for at producere lysin vasopressin. Det har en eliminationshalveringstid på 50 min, men en effekthalveringstid på 6 timer.

Desmopressin (1-Deamino-8-o-arginin-vasopressin, DDAVP) er en syntetisk analog af arginin vasopressin. Det har 10 gange den antidiuretiske virkning af vasopressin, men 1500 gange mindre vasokonstriktorvirkning. Disse ændringer gør stofskiftet langsommere (halveringstid på 158 min).

terapeutiske anvendelser

kranial diabetes insipidus

årsagerne til diabetes insipidus er anført i tabel 2. I kranial diabetes insipidus er der mangel på vasopressin på grund af ødelæggelse af en del eller hele hypothalamus eller hypofysen. Dette er i modsætning til nefrogen diabetes insipidus, hvor der er en modstand af nyrerne til vasopressins virkning. Klinisk producerer patienten store mængder fortyndet urin. Nøglefunktionen er, at urin-osmolalitet er uhensigtsmæssigt lav sammenlignet med plasma-osmolaliteten. Desmopressin (DDAVP) kan reducere polyuri, nocturia og polydypsi. Det gives nasalt, sublingualt, i. m., eller hvis I kritisk pleje indstilling, i.v..

syndrom af uhensigtsmæssigt antidiuretisk hormon

syndromet af uhensigtsmæssigt antidiuretisk hormon er en form for hyponatriæmi, hvor niveauet af antidiuretisk hormon er uhensigtsmæssigt for de osmotiske eller volumenstimuli, næsten en omvendt af kranial diabetes insipidus. Årsagerne kan grupperes i ektopisk sekretion af tumorer, især småcellet lungekarcinom, sygdomme i centralnervesystemet, herunder tumorer, infektion og traumer, og lungelæsioner, hovedsageligt infektioner og lægemidler, f.eks. Der er strenge diagnostiske kriterier, som omfatter behovet for normovolæmi, normal endokrine, hjerte-og leverfunktion, i nærvær af urin osmolalitet større end plasma osmolalitet. Behandling er korrektion af hyponatriæmi, der passer til hastigheden af indtræden og udryddelse af den underliggende årsag.

blødningsabnormaliteter

Vasopressin virker via ekstra renale v2-receptorer for at øge overvejende FVIII:c og VVF. Disse handlinger er meget nyttige i visse typer af Von Villebrand sygdom og i milde former for hæmofili A, hvor der er en relativ mangel på FVIII:c. ligeledes hos patienter med nedsat blodpladefunktion på grund af lægemidler som aspirin eller nyresvigt, DDAVP (0,3 liter kg−1 i.V. over 15-30 min) kan være nyttigt før mindre kirurgiske procedurer. Den nøjagtige mekanisme for dens virkning i disse situationer forstås ikke fuldt ud, men stigningen i FVIII-niveauer, der tillader aktivering af FKS og den mere effektive aktivering af blodplader, er alle vigtige.5

øsofageal variceal blødning

ved kronisk leversygdom resulterer fibrose i leveren i en stigning i portalvenetryk, da det mesenteriske Blod kræver stigende tryk for at strømme gennem den arrede lever. Til sidst åbnes sikkerhedscirkulation for at tillade tilbagevenden af blod til den systemiske cirkulation gennem shunts. En af disse er de indre og ydre gastroøsofageale vener. Disse vener bliver stigende dilaterede og danner varianter. Vasopressin, der virker via V1-receptorer, reducerer portal blodgennemstrømning, portal systemisk sikkerhed blodgennemstrømning og variceal tryk. Dens bivirkninger inkluderer øget perifer vaskulær modstand, reduceret hjerteproduktion og nedsat koronar blodgennemstrømning. Den kombinerede anvendelse af glyceryltrinitrat med vasopressin har vist sig at reducere disse bivirkninger. Terlipressin, et prodrug af vasopressin, er mere almindeligt anvendt. En Cochrane-gennemgang6 viste, at terlipressin frembragte en relativ risikoreduktion i mortaliteten fra variceal blødning på 34% sammenlignet med placebo. IV-dosis er typisk 2 mg 4 time.

Asystolisk hjertestop

epinephrin er blevet betragtet som det vigtigste lægemiddel til genoplivning i over 100 år. For nylig er der blevet rejst tvivl om brugen. Patienter, der med succes blev genoplivet med adrenalin, viste øget myokardisk iltforbrug og ventrikulære arytmier, mismatch mellem ventilation og perfusion og myokardisk dysfunktion efter genoplivning. Hos overlevende af hjertestop har vasopressinniveauer vist sig at være højere end hos dem, der døde. 7 udførte et multicenter randomiseret dobbeltblindet forsøg hos 1186 patienter, der havde en hjertestop uden for hospitalet. De blev tilfældigt tildelt til at modtage enten 40 IE vasopressin eller 1 mg epinephrin under genoplivning. I den asystoliske gruppe nåede signifikant flere patienter hospital, der fik vasopressin, sammenlignet med dem, der fik epinephrin (29% mod 20%, P=0,02). I vasopressin-gruppen blev 4,7% udskrevet fra hospitalet sammenlignet med 1.5% i epinephrin-gruppen. Af de 732 patienter, hvor spontan cirkulation ikke blev opnået oprindeligt, hos dem, der fik vasopressin og derefter epinephrin, nåede 25,6% hospitalet, og 6,7% blev udskrevet sammenlignet med 16,4% og 1,7% af dem, der fik epinephrin alene. Der var ingen forskel mellem grupperne hos de patienter, der led pulseløs elektrisk aktivitet eller ventrikelflimmer hjertestop. Der er en formodning om, at vasopressin kan virke bedre end epinephrin under hypoksaemiske, acidotiske tilstande. Andre forsøg har vist et varierende respons på vasopressin i alle former for hjertestop. Disse forskelle kan være relateret til dårlig initial hjerte-lungeredning og langvarig tid til avanceret livsstøtte. Tendensen antyder et bedre resultat i vasopressingrupperne, hvis der var forsinket eller langvarig genoplivning. Brugen af adrenalin i genoplivning er universel, men der er en mangel på beviser for at vise det forbedrer overlevelse hos mennesker. De europæiske retningslinjer for genoplivning angiver, at der ikke er tilstrækkelig dokumentation for brugen af vasopressin med eller i stedet for adrenalin i enhver form for hjertestop, og at der kræves yderligere bevis.

septisk chok

årsagen til hypotension i septisk chok er multifaktoriel. Uhensigtsmæssig vasodilation kompromitterer organperfusion. Væske, vasokonstriktorer og inotroper bruges normalt til at opretholde arterielt tryk. Norepinephrin er den mest almindeligt anvendte vasokonstriktor. Desværre kan hjerte-og vaskulær glat muskel blive resistent, hvilket kræver stigende doser af norepinephrin. Dette producerer bivirkninger, som omfatter stigende væv iltbehov, reducere nyre-og mesenterisk blodgennemstrømning, pulmonal hypertension og arytmier. Vasopressins rolle i opretholdelse af arterielt tryk er blevet undersøgt ved septisk chok. Landry og kolleger8 var de første til at vise, at vasopressin var uhensigtsmæssigt lavt i vasodilatorisk septisk chok. Hos 19 patienter med vasodilatorisk septisk shock var vasopressinniveauerne 3.1 pg ml-1 med systolisk arterielt tryk (SAP) på 92 mm Hg og hjerteudgang på 8 liter min−1 (Alle data er angivet som middelværdier). Hos patienter, der havde kardiogent shock, var vasopressinniveauerne 22,7 pg ml−1. Hvis en infusion på 0, 04 IE min−1 vasopressin blev startet, steg SAP fra 92 til 146 mm Hg og faldt derefter, når vasopressin blev trukket tilbage. En infusion på 0, 01 IE min−1 viste sig at øge vasopressinniveauerne i det normale interval hos disse patienter, hvilket tyder på, at nedsat sekretion, ikke øget metabolisme, var årsagen til vasopressinmangel.

hvorfor vasopressin er lav i septisk chok er åben for formodninger. Der ser ud til at være et bifasisk svar. Oprindeligt er vasopressinniveauerne forhøjede, men 6 timer efter begyndelsen af hypotensionniveauer kan være uhensigtsmæssigt lave for graden af hypotension. Mulige forklaringer inkluderer udmattelse af butikker og dysfunktion i det autonome nervesystem. Store doser norepinephrin er hæmmende for vasopressinfrigivelse. Salpetersyre, en inflammatorisk mediator, kan også virke på hypofysen for at forhindre frigivelse.4

talrige casestudier og små forsøg viser, at vasopressin øger arterielt tryk ved septisk chok. Den største randomiserede prospektive kontrollerede undersøgelse blev offentliggjort i 2003 af Dunser og kolleger.9 i denne undersøgelse blev 48 patienter med catecholaminresistent vasodilatorisk chok prospektivt randomiseret til at modtage en kombineret infusion af vasopressin, 4 IE h-1 (0,066 IE min−1) og noradrenalin eller norepinephrin alene for at opretholde et kort over 70 mm Hg. Vasopressin-gruppen viste en signifikant stigning i MAP, hjerteindeks, systemisk vaskulær resistensindeks og venstre ventrikulær slagtilfælde arbejdsindeks samt reducerede norepinephrinbehov og hjerterytme. Sammenlignet med norepinephrin-gruppen var der bedre bevarelse af tarmslimhindens blodgennemstrømning og en signifikant lavere forekomst af takyarytmier.

ved sepsis er der øget følsomhed overfor vasopressin. De foreslåede teorier inkluderer øget receptortæthed, da endogene vasopressinniveauer reduceres og ændring i receptorekspression på forskellige vaskulære senge med mulige ændringer i signaltransduktion. Vasopressin og noradrenalin menes at have en synergistisk virkning, når de anvendes sammen. Vasopressin øger intracellulært calcium og opretholder vaskulær tone, når norepinephrinreceptorfølsomhed reduceres. Ved endotoksisk chok forårsager overdreven aktivering af kaliumfølsomme ATP-kanaler øget kaliumledningsevne, hvilket fører til lukning af spændingsstyrede calciumkanaler og reduktion i vaskulær tone. Vasopressin blokerer disse kaliumfølsomme ATP-kanaler, genopretter vaskulær tone. Den yderligere virkning på andre hormonsystemer som cortisol og endotelin1 kan også spille en rolle i opretholdelsen af arterielt tryk.

brug af vasopressin er ikke uden bivirkninger. Myokardieiskæmi kan forekomme, men denne effekt er begrænset ved at undgå høje doser. En varieret effekt på splanchnic blodgennemstrømning er fundet. Ved lavere doser forekommer et minimalt respons, forudsat at patienterne er tilstrækkeligt intravaskulært fyldt. Både doseringen og tidspunktet for brugen af vasopressin i sepsis er i øjeblikket under undersøgelse. I litteraturen bruges imidlertid et dosisområde på 0,01–0,04 IE min−1 ofte til at erstatte faldende vasopressinniveauer. Det startes normalt, når stigende norepinephrin-doser bruges til at opretholde arterielt tryk. Det administreres bedst gennem central adgang, da ekstravasationer kan forårsage hudnekrose.

vasopressin-og septisk chokforsøg (VASST)10 var det første multicenter, blindede randomiserede forsøg, der sammenlignede lavdosis vasopressin med noradrenalin hos 778 patienter med septisk chok. Anvendelsen af vasopressin reducerede ikke dødeligheden, men viste sig at være lige så sikker som noradrenalin. Vasopressin er anerkendt som et supplement vasopressor i de overlevende Sepsis retningslinjer og bestemt dens anvendelse er stigende, men yderligere undersøgelser er nødvendige for at definere sin nøjagtige rolle i sepsis relateret hypotension.