videnskaben om narkolepsi

nyere forskning har afsløret, at narkolepsi med katapleksi er forårsaget af mangel på hypocretiner, vigtige hjernekemikalier, der hjælper med at opretholde årvågenhed og forhindre REM-søvn i at forekomme på de forkerte tidspunkter.

Hypocretiner er neurotransmittere, kemikalier, der transmitterer signaler fra en neuron til en målneuron. Hypocretiner produceres kun af en lille klynge af neuroner i hypothalamus, en hjerneområde, der ligger omtrent bag øjnene og mellem ørerne. Af milliarder af neuroner i hjernen producerer kun omkring 100.000–200.000 hypocretiner. Hypocretiner frigives fra disse neuroner under vågenhed og binder til specifikke hypocretinreceptorer på målneuroner, hvilket øger aktiviteten af disse neuroner.

Hypokretiner blev først opdaget i 1998, da to forskningsgrupper uafhængigt identificerede dem i hjernen. 1, 2 en gruppe kaldte dem hypocretin-1 og -2, og den anden gruppe kaldte dem oreksin-A og-B. (Denne hjemmeside bruger udtrykket “hypocretiner”, da dette navn foretrækkes af klinikere.)

Hypokretiner og hjernefunktion
hos personer uden narkolepsi, og hvis søvn er godt reguleret, frigives hypokretiner under vågenhed og øger aktiviteten i målneuroner, der fremmer vågenhed og undertrykker hurtig øjenbevægelse (REM) søvn. Hos mennesker, der har narkolepsi med katapleksi, dør de fleste af de hypocretinproducerende neuroner af. Den deraf følgende mangel på hypokretiner resulterer i varig søvnighed og dårlig kontrol med REM-søvn. Faktisk kan REM-søvn blive så dårligt reguleret, at lammelsen eller drømmen, der normalt kun forekommer i REM-søvn, kan blandes i vågenhed og forårsage katapleksi og drømmeagtige hallucinationer.

selvom der er lært meget om narkolepsi med katapleksi, vides der betydeligt mindre om årsagen til narkolepsi uden katapleksi. Mest sandsynligt er det forårsaget af mindre alvorlig skade på hypocretinneuronerne, hvilket resulterer i færre og mindre alvorlige symptomer. (Se vigtige opdagelser nedenfor for mere om nogle af de undersøgelser, der har kastet lys over hypocretins rolle i narkolepsi.)

hvordan hypocretin tab påvirker hjernen
ud over at afsløre den normale rolle hypocretin neuroner i hjernen, har forskning givet mange indsigt i, hvordan et tab af hypocretin signalering forårsager søvnighed og katapleksi.

mange forskere teoretiserer, at søvnighed af narkolepsi er en konsekvens af “søvntilstand ustabilitet”, en tilstand, hvor tærsklerne mellem vågne og søvn let krydses, hvilket resulterer i både fragmenteret vågenhed om dagen og fragmenteret søvn om natten.

under normal vågenhed sender hypocretinneuroner signaler, der producerer langvarige stigninger i aktiviteten af mange andre neuroner, der er afgørende for at opretholde årvågenhed og vågenhed. Disse neuroner inkluderer dem, der producerer vigtige neurotransmittere såsom norepinephrin, serotonin og dopamin. Ved narkolepsi kan tabet af hypokretiner resultere i reduceret eller inkonsekvent aktivitet i disse målneuroner. Som en konsekvens kan mennesker med narkolepsi til tider være helt opmærksomme, men har store vanskeligheder med at opretholde denne årvågenhed i lange perioder.

katapleksi og søvnlammelse er usædvanlige tilstande, hvor hjernekredsløbene, der producerer lammelse under REM-søvn, bliver aktive under vågenhed. Under REM-søvn lammes de fleste muskler af kredsløb i den nedre hjernestamme og rygmarv. Disse lammelse kredsløb er normalt blokeret af noradrenalin og serotonin under vågenhed. Med tab af hypocretiner kan niveauerne af disse to neurotransmittere være lavere, hvilket tillader lammelse at forekomme selv under vågenhed. Denne observation giver den vigtigste begrundelse for behandling af katapleksi med antidepressiva, der øger hjernens niveauer af norepinephrin og serotonin.

løbende forskning begynder også at afsløre, hvordan katapleksi kan udløses af positive følelser. Amygdala og præfrontal hjernebark er hjerneområder, der regulerer følelsesmæssige reaktioner og forbinder med lammelsesveje i hjernestammen. Neuroner i amygdala og præfrontal bark er aktive under katapleksi, og inaktivering af en af disse regioner reducerer markant katapleksi hos mus med narkolepsi. Da disse udløsende veje bliver bedre forstået, kan det være muligt at målrette dem med nye lægemidler.

forståelse af, hvordan narkolepsi udvikler sig
i løbet af de sidste mange år har forskere gjort gode fremskridt med at forstå processen, der dræber hypocretinneuronerne.

genetiske faktorer spiller klart en rolle. De fleste mennesker med narkolepsi har arvet et gen, der koder for det humane leukocytantigen (HLA) DKB1*06:02, hvilket er vigtigt for immunfunktionen. Dette gen findes hos 12-25% af den generelle befolkning, og det øger risikoen for at udvikle narkolepsi 7 – til 25 gange.3 yderligere gener kan øge eller mindske risikoen for at udvikle narkolepsi, og ligesom HLA-DKB1*06:02 påvirker de fleste af disse immunsystemets funktioner. Normalt dræber immunsystemet bakterier og vira. Disse opdagelser tyder på, at narkolepsi er en autoimmun sygdom, hvor immunsystemet ved et uheld dræber de hypocretinproducerende neuroner.

forskere begynder nu at identificere nogle af udløserne for dette autoimmune angreb på hypocretinneuronerne. Lige efter begyndelsen af narkolepsi har folk en tendens til at have øgede niveauer af antistoffer mod streptokokker, de bakterier, der forårsager strep hals og andre infektioner.4 derudover begynder narkolepsi oftest i slutningen af foråret og forsommeren, hvilket antyder, at et autoimmun angreb på hypocretinneuronerne kan udløses af strep eller en anden vinterinfektion.5

det mest overbevisende bevis for, at en immunproces kan dræbe hypocretinneuronerne, kommer fra en begivenhed, der udløste en stigning i narkolepsi i Skandinavien og nogle andre dele af Nordeuropa. I vinteren 2010-2011 var regeringer og offentligheden meget bekymrede over en alvorlig form for indflydelse, kendt som H1N1, der spredte sig over hele kloden. I mange lande modtog størstedelen af befolkningen vaccination mod denne sygdom, og Finland og nogle andre nordeuropæiske lande valgte at bruge et meget potent mærke af H1N1-vaccine kendt som Pandemriks. En til to måneder efter at have modtaget dette vaccinemærke udviklede snesevis af børn narkolepsi, og samlet set steg antallet af nye tilfælde af narkolepsi hos børn 8 – til 12 gange.6, 7 Det er vigtigt, at alle disse børn, der udviklede narkolepsi, bar genet HLA-DKB1*06:02. Kun få voksne syntes at udvikle narkolepsi i forbindelse med denne vaccine.8 (Pandemriks, som ikke længere er i brug overalt, blev aldrig licenseret til brug i USA.)

i de sidste par år har flere forskningslaboratorier fundet ud af, at voksne og børn med narkolepsi kan have T-celler, en type immunsystemcelle, der selektivt målretter mod oreksinpeptiderne.21-24 disse T-celler kan direkte dræbe oreksinneuronerne, eller mere sandsynligt udløser de andre immunceller til at beskadige og dræbe oreksinneuronerne.

det ser således ud til, at tre faktorer er vigtige for udviklingen af narkolepsi:

• gener, der påvirker immunsystemet, såsom HLA-DKB1 * 06:02

• en udløsende faktor, der aktiverer immunsystemet, såsom infektion med strep

• en sårbar alder, hvor immunresponset eller nogle egenskaber i hjernen gør et autoimmun angreb på hypocretinneuronerne mere sandsynligt

ved at få en bedre forståelse af denne proces håber forskere at udvikle medicin, der kan stoppe narkolepsi, ligesom det begynder og forhindre yderligere skade på hypocretinneuronerne.

praktiske implikationer
Hvad er de praktiske implikationer af disse opdagelser? For det første er det vigtigt at erkende, at de arvelige aspekter af narkolepsi er en relativt lille bekymring. Hvis en forælder har narkolepsi, er der kun omkring 1% chance for, at hun eller hans barn får lidelsen. Op til 25% af befolkningen bærer genet HLA-DKB1*06:02, men mindre end 1% af dem vil udvikle narkolepsi, da yderligere faktorer er nødvendige for at udløse et angreb på hypocretinneuronerne. For det andet, selvom det forekommer meget sandsynligt, at Pandemriks udløste narkolepsi hos visse børn, denne vaccine var usædvanligt potent, og fremtidige vacciner vil sandsynligvis blive designet anderledes nu, hvor denne risiko er kendt. Der er ingen overbevisende beviser for, at andre vacciner forårsager eller forværrer narkolepsi, så det er fint for mennesker med narkolepsi og deres familier at modtage alle rutinemæssige vaccinationer.

Nøgleopdagelser
narkolepsi blev først beskrevet af læger i 1870 ‘ erne, men kun i de sidste 15 år er den underliggende årsag blevet klar. Nogle af de største indsigter om narkolepsi er kommet fra laboratorierne hos Dr. Emmanuel Mignot fra Stanford University og Dr. Jerome Siegel fra University of California, Los Angeles. I 2000 opdagede hver gruppe uafhængigt, at narkolepsi med katapleksi skyldes et tab af hypokretiner i hjernen. Disse og andre værdifulde indsigter har afsløret meget om, hvordan hjernen normalt fungerer, samt hvad der går galt i narkolepsi.

nuværende teorier om hypocretins rolle i narkolepsi er baseret på forskningsresultater, der omfatter følgende:

• forskning i dyr var den første til at kaste lys over forbindelsen mellem narkolepsi og tab af hypokretiner. Ligesom mennesker med narkolepsi falder hunde, rotter og mus med forstyrret hypocretinsignalering ofte i søvn og har ofte episoder med katapleksi.9, 10, 11, 12 derudover kan velsmagende mad udløse katapleksi hos hunde og mus med narkolepsi, hvilket antyder, at deres katapleksi udløses af positive følelser.13, 14

• forskere undersøgte derefter hjernen hos mennesker med narkolepsi med katapleksi og fandt konsekvent et fald på 90-95% i antallet af hypocretinproducerende neuroner.15, 16, 17 Hypocretin-1 kan også måles i cerebrospinalvæske, væsken, der omgiver hjernen, og omkring 90% af mennesker med narkolepsi med katapleksi har meget lave eller uopdagelige niveauer af hypocretin-1.18 det forekommer således sandsynligt, at en eller anden proces dræber hypocretinneuronerne, hvilket resulterer i narkolepsi med katapleksi.

• indtil videre er årsagen til narkolepsi uden katapleksi mindre klar. Forskere har undersøgt hjernen hos kun få mennesker med denne type narkolepsi, og disse synes kun at have et moderat tab af hypocretinneuronerne.19 Hypocretin – 1 niveauer i spinalvæske er normalt normale, selvom omkring 30% af disse individer har lave eller uopdagelige niveauer.18, 20 blandt disse mennesker med lavt hypocretin kan ca.en tredjedel udvikle katapleksi år senere, 20 hvilket tyder på,at der kan være en vis løbende skade på hypocretinneuronerne. Således kan narkolepsi uden katapleksi være forårsaget af en mindre alvorlig skade på hypocretinneuronerne, men fordi der er så lidt kendt om denne form for narkolepsi, er det stadig muligt, at det har en helt anden årsag.

Se udvikling af nye behandlinger for de seneste fund om potentielle nye behandlinger for narkolepsi.

1. de Lecea L, Kilduff TS, Peyron C, Gao, Foye PE, Danielson PE, Fukuhara C, Battenberg EL, Gautvik VT, Bartlett FS 2nd, Frankel NN, van den Pol AN, Bloom FE, Gautvik KM, Sutcliffe JG. Hypocretinerne: hypothalamus-specifikke peptider med neuroekcitatorisk aktivitet. Proc Natl Acad sci USA 1998; 95: 322-7.
2. Sakurai T, Amemiya A, Ishii M, matsuki I, Chemelli RM, Tanaka H, Richardson JA, Richardson GP, Vilson s, Arch JR, Buckingham RE, Haynes AC, Carr SA, Annan RS, McNulty de, Liu vs, Terrett Ja, Elshourbagy NA, Bergsma DJ, Yanagisava M. Oreksin og oreksin receptorer: en familie af hypothalamiske neuropeptider og g-protein-koblede receptorer, der regulerer fodring adfærd. Celle 1998; 92: 573-85.
3. Pelin N, Guilleminault C, Risch N, Grumet FC, Mignot E. HLA-DKB1 * 0602 homosygositet øger den relative risiko for narkolepsi, men ikke sygdommens sværhedsgrad i to etniske grupper. US Modafinil i narkolepsi Multicenter studiegruppe. Vævsantigener 1998; 51:96-100.
4. Aran A, Lin L, Nevsimalova S, plads G, Hong SC, Viner K, S, Mignot E. forhøjede anti-streptokokantistoffer hos patienter med nylig narkolepsi. Søvn 2009; 32:979-83.
5. Han F, Lin L, Warby SC, Faraco J, Li J, Dong SX, Et P, Zhao L, Wang VENSTRE, Li QY, Yan H, Gao ZC, Yuan Y, Strohl KP, Mignot E. Narkolepsiens begyndelse er sæsonbestemt og øget efter 2009 H1N1-pandemien i Kina. Ann Neurol 2011; 70: 410-7.
6. Partinen M, Saarenpaa-Heikkila O, Ilveskoski i, Hublin C, Linna M, Olsen P, Nokelainen P, Alen R, Murden T, Espo M, Rusanen H, Olme J, Satila H, Arikka H, Kaipainen P, Julkunen I, Kirjavainen T. øget forekomst og klinisk billede af narkolepsi hos børn efter 2009 H1N1 pandemisk vaccinationskampagne i Finland. PLoS en 2012; 7: e33723.
7. Nohynek H, Jokinen J, Partinen M, Vaarala O, Kirjavainen T, Sundman J, Himanen SL, Hublin C, Julkunen I, Olsen P, Saarenpaa-Heikkila O, Kilpi T. AS03 adjuveret ah1n1-vaccine forbundet med en pludselig stigning i forekomsten af narkolepsi hos børn i Finland. PLoS en 2012; 7: e33536.
8. Dauvilliers Y, Arnulf I, Lecendre M, Monaca Charley C, Franco P, Drouot, D ‘ Ortho MP, Launois S, Lignot S, Bourgin P, Nogues B, Rey M, Bayard S, Scholt s, Lavault S, Tubert-Bitter P, Saussier C, Pariente A. Øget risiko for narkolepsi hos børn og voksne efter pandemi H1N1-vaccination i Frankrig. Hjerne 2013; 136:2486-96.
9. Lin L, Faraco J, Li R, Kadotani H, Rogers h, De Jong PJ, Nishino S, Mignot E. søvnforstyrrelsen hunde narkolepsi er forårsaget af en mutation i hypocretin (oreksin) receptor 2 gen. Celle 1999; 98: 365-76.
10. Beuckmann CT, Sinton CM, Richardson Ja, Hammer RE, Sakurai T, Yanagisava M. ekspression af en poly-glutamin-ataksin-3 transgen i oreksinneuroner inducerer narkolepsi-katapleksi hos rotten. J Neuroci 2004; 24: 4469-77.
11. Chemelli RM, Vilie JT, Sinton CM, Elmkvist JK, Scammell T, Lee C, Richardson JA, Vilhelm SC, Ki y, Kisanuki Y, Fitch TE, Nakasato M, Hammer RE, Saper CB, Yanagisava M. narkolepsi i oreksin knockout mus: molekylær genetik af søvnregulering. Celle 1999; 98: 437-51.
12. Mochisuki T, Crocker A, McCormack S, Sakurai T, Scammell TE. Adfærdsmæssig tilstand ustabilitet i oreksin knock-out mus. J Neuroci 2004; 24: 6291-300.
13. Guilleminault C, dement toilet. Monoaminerge mekanismer og eksperimentel katapleksi. Ann Neurol 1981; 10:369–76.
14. Oishi Y, vil RH, Agostinelli L, Arrigoni E, Fuller PM, Mochisuki T, Saper CB, Scammell TE. Den mediale præfrontale hjernebarks rolle i katapleksi. J Neuroci 2013; 33: 9743-51.
15. Thannickal TC, Moore RY, Nienhuis R, Ramanathan L, Gulyani S, Aldrich M, Cornford M, Siegel JM. Reduceret antal hypocretinneuroner i human narkolepsi. Neuron 2000; 27: 469-74.
16. Peyron C, Faraco J, Rogers V, Ripley B, Overeem s, Charnay Y, Nevsimalova S, Aldrich M, Reynolds D, Albin R, Li R, Hungs M, Pedras M, Padigaru M, Kucherlapati M, Fan J, Maki R, Lammers GJ, Bouras C, Kucherlapati R, Nishino S, Mignot E. en mutation i et tilfælde af tidlig begyndelse narkolepsi og et generaliseret fravær af hypocretinpeptider i humane Narkoleptiske hjerner. Nat Med 2000; 6: 991-7.
17. Crocker A, Espana RA, Papadopoulou M, Saper CB, Faraco J, Sakurai T, Honda M, Mignot E, Scammell TE. Samtidig tab af dynorphin, NARP og oreksin i narkolepsi. Neurologi 2005; 65:1184–8.
18. Mignot E, Lammers G, Ripley B, Okun M, Nevsimalova S, Overeem S, Vankova J, Sort J, Hård J, Bassetti C, Schrader H, Nishino S. rollen som cerebrospinalvæskehypocretinmåling i diagnosen narkolepsi og andre hypersomnias. Arch Neurol 2002; 59: 1553-62.
19. Thannickal TC, Nienhuis R, Siegel JM. Lokaliseret tab af hypocretin (oreksin) celler i narkolepsi uden katapleksi. Søvn 2009; 32:993-8.
20. Andlauer O, Moore h 4th, Hong SC, Dauvilliers Y, Kanbayashi T, Nishino S, Han F, Silber MH, Rico t, einen m, Kornum BR, Jennum P, Knudsen s, Nevsimalova s, Poli F, pladser G, Mignot E. forudsigere for hypocretin (oreksin) mangel i narkolepsi uden katapleksi. Søvn 2012; 35: 1247-55F.
21. Latorre D, et al. T-celler hos patienter med narkolepsi målretter selvantigener af hypocretinneuroner. Natur. 2018; 562:63-8.
22. Kornum BR, et al. Fravær af autoreaktive CD4_ T-celler rettet mod HLA-DKA1*: 02 / DKB1 * 06:02 begrænsede hypocretin / oreksin eipitoper i narkolepsi type 1, når det påvises af EliSpot. J Neuroimmunol. 2017; 309:7-11.
23. Luo G, et al. Fravær af anti-hypocretin receptor 2 autoantistoffer i post Pandemriks narkolepsi tilfælde. PLoS One. 2017; 12: e0187305.
24. Cogvell AC, et al. Børn med narkolepsi type 1 har øget t-cellerespons på oreksin. Ann Clin Transl Neurol. 2019; 6:2566-72.