Meyer interpretó varios papeles como drogadicto, comenzando con su debut en Freddy’s Dead: The Final Nightmare (1991), en la que fue enviado en un videojuego. Su papel de avance en la pantalla fue en el éxito adolescente Clueless (1995) como el fumeta de skate. Meyer ofreció caracterizaciones similares en The Craft y John Carpenter’s Escape from L. A. (ambos en 1996). Interpretó al mejor amigo de un aspirante olímpico en la película biográfica Prefontaine (1997) y como un estudiante de secundaria que anhelaba dejar su ciudad natal en Dancer, Texas Pop. 81 (1998).
En 54 (también en 1998), a look at life in the famous ’70s nightspot Studio 54, el actor fue elegido como un camarero casado con la chica del guardarropa (Salma Hayek) y perseguido por un camarero (Ryan Phillippe). Meyer es amigo cercano de Phillippe, con quien él y Seth Green comparten una compañía de producción.
Meyer aparecería posteriormente en películas como Go (1999) y The Insider (1999) antes de graduarse en un papel principal de pleno derecho en el éxito de DreamWorks Road Trip (2000), en el que de nuevo interpretó a un personaje que viajaba a campo traviesa, un estudiante universitario que esperaba desesperadamente recuperar una cinta de video de sí mismo teniendo sexo con otra chica, que fue enviada accidentalmente a su novia de larga distancia. Road Trip marcó la primera indicación de que el personaje de compañero flojo bien desarrollado de Meyer había madurado y podría ser ajustado para convertirlo en un protagonista de pleno derecho.
Fue re-nombrado con Amy Smart en otra película de carreras de cross country, esta vez como parte del conjunto de múltiples tramas de Rat Race (2001), una especie de homenaje a las películas de caza de estrellas de la década de 1960, como It’s a Mad, Mad, Mad, Mad World. Meyer hizo un papel secundario como el hermano del personaje de Meg Ryan en la fantástica comedia de fantasía Kate & Leopold (2001). Meyer también asumió el papel de Jon Arbuckle, el desafortunado dueño del famoso gato de cómic en la adaptación cinematográfica de Garfield (2004).
Meyer también protagonizó Blue State con Anna Paquin en la que interpreta a un hombre apasionadamente liberal en la campaña de John Kerry en las elecciones de 2004. Borracho se compromete a mudarse a Canadá si Bush gana las elecciones, y en su viaje conoce a una misteriosa joven, interpretada por Paquin. Co-protagonizó con Matthew McConaughey en Ghosts of Girlfriends Past (2009). En (2021) Meyer actuó junto a Emily Kinney y Giselle Eisenberg en la comedia oscura independiente The Enormity of Life sobre un hombre suicida que lucha con la vida y el amor.
Meyer trabaja regularmente escribiendo y haciendo voz en Robot Chicken, y fue nominado a un Emmy por escribir en the Robot Chicken: Star Wars specials. También hizo la voz del adolescente Joseph Gribble en la serie animada King of the Hill y protagonizó la serie de Adult Swim Titan Maximum.
Meyer también es músico, tocando la batería en la banda punk The Street Walkin ‘ Cheetahs y con The Nightwatchman de Tom Morello, así como Ben Harper, Cypress Hill, Slash y Perry Farrell en el Hotel Café de Los Ángeles.
Meyer es el baterista de la banda de respaldo de Tom Morello The Nightwatchman, The Freedom Fighter Orchestra. Estuvo de gira con Morello en la gira Justice Tour de 2008 de The Nightwatchman. Aparece en el video de Street Sweeper Social Club de «100 Pequeñas maldiciones «y»Promenade».