La lesión secundaria es la lesión cerebral aditiva caracterizada por un desequilibrio en la postresuscitación CDO2 y el uso, que finalmente culmina en la muerte neuronal. Comienza inmediatamente después del retorno de la circulación espontánea (ROSC). Las estructuras especialmente susceptibles incluyen el hipocampo, el talami, la corteza cerebral, el cuerpo estriado y la vermi cerebelosa (Fig. 2), debido al tejido metabólicamente activo. Aparte de la hipotermia, hay estudios limitados que examinan variables fisiológicas que exacerban la lesión secundaria. La Tabla 1 resume los mecanismos de la lesión secundaria.
Las secuencias de imágenes por resonancia magnética muestran una lesión cerebral isquémica hipóxica focal (HIBI) dentro del hipocampo y los ganglios basales bilateralmente. Las imágenes que se muestran representan los cambios agudos después del HIBI dentro de la primera semana después de la reanimación. En la fila superior, las secuencias ponderadas en T2 revelan señales anormales en el hipocampo y los ganglios basales resaltados por las flechas rojas. En la fila inferior, las imágenes ponderadas por difusión restringida confirman el HIBI en las regiones afectadas del hipocampo y los ganglios basales resaltados por las flechas rojas
Lesión por microcirculación y reperfusión
Después de RCE, las perturbaciones microcirculatorias conducen a una mayor disfunción neuronal. El endotelio cerebrovascular desempeña un papel crítico en el mantenimiento de la integridad de la barrera hematoencefálica, la regulación del flujo sanguíneo microcirculatorio y la liberación de mediadores autoanticoagulantes . Las funciones endoteliales están comprometidas y los biomarcadores de la lesión endotelial cerebrovascular se relacionan con desenlaces adversos en el IBI .
Después de la RCE, la lesión por reperfusión causa disfunción neuronal a pesar de la restauración de CDO2 . Un período inicial de hiperemia cerebral es seguido por hipoperfusión, lo que resulta en un estado de «no reflujo» que exacerba la lesión secundaria. Los mecanismos implicados en el estado de no reflujo incluyen regulación vasomotora alterada, disminución de la producción de óxido nítrico y vasoconstricción resultante . La extravasación de agua intravascular a través de una barrera hematoencefálica porosa con edema perivascular conduce a un aumento de la viscosidad intravascular y la resistencia cerebrovascular . Otros mecanismos implicados en la lesión por reperfusión incluyen la liberación de radicales libres, la producción de glutamato y la acumulación intracelular de Ca2+.
La disfunción autoanticoagulante endotelial causa microtrombi difuso en la cerebrovasculatura . La vasodilatación alterada concomitante causa un aumento de la resistencia cerebrovascular y reduce el FSC . Los estudios intervencionistas demuestran que la heparina y el activador del plasminógeno tisular mejoran el flujo microcirculatorio . Sin embargo, estos hallazgos no se han traducido en mejores resultados cuando se evalúan prospectivamente . Por último , se sugiere que la prostaciclina intravenosa promueva la función endotelial a través de efectos vasodilatadores y antiagregantes plaquetarios, pero todavía no se dispone de estudios clínicos. En la Tabla 2 se resumen los mecanismos implicados en la lesión por reperfusión.
Hemoglobina
La hemoglobina es un determinante importante del contenido de oxígeno arterial. En estudios en animales de lesión cerebral traumática, la anemia concomitante exacerba la lesión secundaria de la apoptosis . Sin embargo, los beneficios fisiológicos del CDO2 mejorado de la transfusión deben equilibrarse con los riesgos asociados con los glóbulos rojos exógenos. Aunque la hemoglobina < 70 g / l es el umbral de transfusión aceptado para pacientes en cuidados críticos que no sangran , no está claro si un umbral liberal es apropiado para pacientes con lesión cerebral, que son susceptibles a lesiones secundarias por anemia .
La evidencia de que la anemia contribuye a la lesión secundaria en el HIBI se limita a estudios observacionales. Nakao et al. se realizó un estudio retrospectivo de 137 sujetos con AC testigo y se estableció que una hemoglobina de ingreso más alta era un predictor independiente de un desenlace neurológico favorable a 28 días (OR 1,26, IC 95% 1,00-1,58) . Estos hallazgos fueron corroborados por Wang et al., que demostraron asociación con desenlace adverso y menor hemoglobina al ingreso . Recientemente, Johnson et al. se realizó un estudio observacional multicéntrico de 598 pacientes y se encontró que los pacientes con resultados favorables tenían hemoglobina significativamente más alta (126 g/L versus 106 g/L, p < 0,001), un hallazgo que persistió después del ajuste .
A pesar del ajuste de regresión, la anemia al ingreso puede estar sujeta a una fuerte confusión residual o no medida. No está claro si la hemoglobina de admisión captura la magnitud del efecto que la anemia tiene en la lesión secundaria. Wormsbecker et al. esto se explica mediante la investigación de la relación entre la hemoglobina media durante 7 días y el desenlace neurológico. Establecieron que los pacientes con un desenlace favorable tenían una hemoglobina media de 7 días significativamente mayor (115 g/L versus 107 g/L, p = 0,05) . Además, la regresión multivariable demostró que la hemoglobina media inferior a 7 días se asoció con un resultado adverso (OR 0,75 por 10 g/L de cambio de hemoglobina, IC del 95%: 0,57–0,97) . Es importante destacar que Ameloot et al. se estableció un vínculo entre la hemoglobina y una medida de oxigenación cerebral en un estudio observacional de 82 pacientes. Encontraron una asociación lineal entre la hemoglobina y la saturación regional cerebral de oxígeno (rSO2) mediante espectroscopia de infrarrojo cercano, con hemoglobina <100 g/L identificada como un punto de corte para rSO2 inferior . Además, demostraron que la concentración media de hemoglobina < 123 g / L se asoció con un peor desenlace neurológico, particularmente en pacientes con rSO2 < 62,5% (OR 2,88, IC 95% 1,02–8,16) . Se requieren más investigaciones para establecer una asociación entre la anemia con hipoxia cerebral simultánea e investigar el efecto de los umbrales de transfusión en el resultado en el IBI.
Dióxido de carbono
La presión parcial de dióxido de carbono arterial (PaCO2) modula la resistencia cerebrovascular y el CBF a través de sus efectos en el músculo liso vascular . Específicamente, la hipocapnia (PaCO2 < 35 mmHg) induce vasoconstricción cerebrovascular y disminuye el FCB en aproximadamente un 2 a un 3% por cada 1 mmHg de PaCO2 . Clínicamente, la hipocapnia reduce la presión intracraneal (PIC) al reducir el volumen cerebrovascular . Sin embargo, la hipocapnia sostenida puede disminuir el FCB, aumentar la extracción de oxígeno cerebral e inducir isquemia . Por el contrario, la hipercapnia (PaCO2 > 45 mmHg) es un vasodilatador cerebrovascular que causa hiperemia, exacerba la PIC y reduce el FBC . La hipercapnia también se asocia con excitotoxicidad y aumento de la demanda cerebral de oxígeno . Es importante destacar que la reactividad vascular de la PaCO2 se conserva después del HIBI, lo que hace que la regulación de la PaCO2 sea clínicamente significativa y un determinante crucial de la CDO2 . No se conoce la PaCO2 óptima en pacientes individuales, pero presenta una oportunidad única para la monitorización neurofisiológica avanzada mediante ecografía Doppler transcraneal para evaluar el FCC, la PIC y la resistencia cerebrovascular con concentraciones variables de PaCO2 en el IBI.
Se han evaluado perturbaciones en PaCO2 en HIBI en estudios observacionales de HIBI. Roberts et al. se realizó un estudio retrospectivo de 193 pacientes y se investigaron los efectos de la hipocapnia y la hipercapnia en comparación con la normocapnia (PaCO2 35-45 mmHg) en el desenlace. Se demostró una relación entre los resultados neurológicos adversos y tanto la hipocapnia (O 2.43, IC 95% 1.04–5.65) y la hipercapnia (O 2.20, IC 95% 1,03–4.71) . La exposición de hipocapnia e hipercapnia ocurrió el 36% y el 42% del tiempo después de la AC , respectivamente, haciendo que la exposición de fluctuación de CO2 fuera significativa. Los autores siguieron ese estudio con un análisis de un registro prospectivo de pacientes con HIBI y encontraron una asociación significativa entre la normocapnia y el buen desenlace neurológico (OR 4,44, IC 95% 1,33–14,85) . Schneider et al. se realizó un estudio multicéntrico de base de datos de 16.542 pacientes con HIBI, se investigaron los efectos de la hipocapnia en el HIBI y se demostró una asociación significativa entre la mortalidad hospitalaria y la hipocapnia (OR 1,12; IC 95%: 1,00–1,24) en comparación con la normocapnia . Dada la plausibilidad biológica sólida y los datos clínicos disponibles, la regulación de la PaCO2 justifica un estudio sistemático adicional para determinar la estrategia terapéutica óptima precisa después del HIBI. Los vínculos críticos con los parámetros fisiológicos intracraneales relacionados con la PIC, el FBC y la oxigenación cerebral y las fluctuaciones en la PaCO2 son objetivos futuros lógicos en este campo.
Edema cerebral
Después del HIBI, el edema cerebral es una complicación reconocida que causa lesión secundaria. Debido a un volumen intracraneal general fijo, un aumento en el bulto parenquimatoso por edema cerebral en HIBI puede causar hipertensión intracraneal con disminuciones resultantes en la presión de perfusión cerebral, el FBC y la CDO2 . Este círculo vicioso de edema cerebral que precipita un aumento de la PIC causa hernia transtentorial y muerte cerebral.
El origen del edema cerebral se produce como resultado de la vasogénico o mecanismos citotóxicos. En las primeras etapas, el edema vasogénico emana de los cambios de fluidos del espacio intravascular al intersticial cerebral. Clave para este proceso, la acuaporina-4 es una proteína de membrana que transporta agua a través de las membranas celulares del sistema nervioso central. Las proteínas acuaporina-4 se encuentran en las patas terminales astrocíticas perivasculares, los procesos y el ependima . El grupo perivascular de acuaporina-4 se identifica como el grupo predominante involucrado en la fisiopatología del edema cerebral después del HIBI, con un aumento de la expresión de acuaporina-4 que ocurre dentro de las 48 h después del inicio de la isquemia cerebral . Curiosamente, Nakayama et al. mostró que la solución salina hipertónica al 7,5% atenuó el edema cerebral en un modelo de ratón de tipo salvaje de HIBI, pero no tuvo efecto en un modelo de nocaut de acuaporina-4, lo que demuestra la importancia de la acuaporina-4 en la fisiopatología del edema cerebral y resalta su potencial terapéutico . La administración salina hipertónica también restaura la integridad de la barrera hematoencefálica mediada por la acuaporina-4 en el hipocampo, el cerebelo, la corteza y los ganglios basales . Además, Nakayama et al. estableció que el logro de osmolalidad sérica >350 mOsm/L con infusión continua de conivaptán, un antagonista V1 y V2, atenuó el edema cerebral , demostrando así que el efecto de la acuaporina-4 para disminuir el edema cerebral se produce a través de gradientes osmóticos, en oposición a un agente osmótico intravenoso específico en sí (por ejemplo, solución salina hipertónica al 7,5%).
Alternativamente, el edema citotóxico se origina por crisis metabólica celular y agotamiento de energía intracelular. Disminución del trifosfato de adenosina (Fig. 1) conduce a la falla del canal iónico dependiente de energía y a la retención intracelular de sodio y agua. Rungta et al. se estableció que el receptor Na+Cl SLC26A11 es un modulador crítico del transporte intracelular de cloruro y el edema cerebral posterior a la isquemia . Los autores demostraron que el bloqueo de este receptor atenúa el edema cerebral citotóxico después del HIBI. Aún no se ha aclarado el papel del antagonismo de los receptores de Na+Cl después del HIBI, pero representa una diana terapéutica futura.
Además, los receptores de sulfonilurea también están implicados en la fisiopatología del edema cerebral después de la isquemia. La gliburida, un inhibidor del receptor de sulfonilurea, atenúa el edema cerebral maligno después de un infarto cerebral medio agudo . Estos hallazgos son corroborados por estudios en animales que demuestran que el antagonismo de los receptores de sulfonilureas disminuye el edema cerebral después de la isquemia neuronal .
Autorregulación cerebral
El cerebro tiene una capacidad innata para regular el flujo sanguíneo para satisfacer las demandas metabólicas. Este fenómeno, denominado autorregulación cerebral, permite que la vasoconstricción cerebral y la vasodilatación se sometan a un rango de presión arterial media (PAM) para mantener el FSC estable . La autorregulación cerebral mitiga los efectos de la hipoperfusión (isquemia) y la hiperperfusión .
La identificación de objetivos MAP individualizados después del HIBI mediante el monitoreo de autorregulación cerebral es un concepto atractivo que ha despertado un interés significativo. Inicialmente, Nishizawa et al. demostró una relación lineal entre la PAM y el FSC (indexado por la oximetría venosa yugular) , lo que sugiere una autorregulación cerebral disfuncional completa después del HIBI. A partir de entonces, Sundgreen et al. se construyeron curvas de autorregulación cerebral para pacientes con HIBI mediante aumentos escalonados de la PAM con norepinefrina y, simultáneamente, se calculó el FSC con velocidad media de la arteria cerebral sobre la base de la ecografía Doppler transcraneal . De los 18 pacientes estudiados por Sundgreen et al., la autorregulación cerebral estuvo ausente en 8 y presente en 10 pacientes. En cinco de cada diez pacientes con autorregulación cerebral conservada, el límite inferior de autorregulación se desplazó a la derecha con una PAM mediana de 114 mmHg (rango 80-120 mmHg) . Este estudio centinela demostró la naturaleza heterogénea de la autorregulación cerebral en pacientes con HIBI y sugirió que el límite inferior de autorregulación puede ser significativamente mayor que los objetivos de MAP tradicionales después de HIBI.
Recientemente, el monitoreo con espectroscopia de infrarrojo cercano ha ganado un interés significativo como método no invasivo para la identificación y evaluación óptimas de la MAP de la autorregulación cerebral después del HIBI. La espectroscopia de infrarrojo cercano mide el rSO2 en los 2 cm más externos del lóbulo frontal, representa el estado de la hemoglobina oxigenada en la microvasculatura y se aproxima al CBF . Por lo tanto, integrando continuamente las fluctuaciones entre MAP y rSO2, se genera un coeficiente de correlación producto-momento de Pearson. Este coeficiente de correlación (COx) varía entre -1 y +1. Los valores positivos de COx, donde hay una correlación positiva y lineal entre la PAM y la rSO2, indican autorregulación disfuncional . Los valores de COx cercanos a cero y negativos indican autorregulación intacta (es decir, rSO2 permanece relativamente constante a pesar de la variación de la MAP). El MAPA óptimo se identifica como el MAPA con el valor más bajo de COx, como se muestra en la Fig. 3. Lee et al. demostró que COx identificó el límite inferior de autorregulación en un modelo porcino de HIBI pediátrico . Recientemente, Ameloot et al. COx calculado retrospectivamente utilizando MAP y rSO2 para indicar que la autorregulación estaba intacta en 33 de 51 sujetos con HIBI. A partir de entonces, Pham et al. mostró que COx fue significativamente más alto en los no sobrevivientes de HIBI que en los sobrevivientes . Aunque una COx más alta se asoció con no sobrevivientes, no hubo asociación entre rSO2 y mortalidad. Recientemente, nuestro equipo de investigación demostró la viabilidad de la monitorización de COx en tiempo real y la identificación prospectiva de la PAM óptima en 20 pacientes después de la AC . Los sujetos pasaron aproximadamente el 50% del tiempo fuera de un rango de ±5 mmHg del MAPA óptimo y, lo que es más importante, el MAPA óptimo se identificó de manera consistente en 19 de 20 sujetos. El concepto de presiones de perfusión individualizadas está emergiendo como una diana terapéutica atractiva y la mejora de los resultados clínicos se asocia si la PAM real se mantiene cerca de la PAM óptima identificada. Es imperativo reconocer las desventajas de apuntar significativamente a la PAM óptima desplazada a la derecha, particularmente en pacientes con función ventricular izquierda comprometida después de la AC. El aumento de la poscarga en un ventrículo izquierdo descompensado puede reducir drásticamente el volumen de accidente cerebrovascular y el gasto cardíaco, lo que pone al cerebro lesionado en mayor riesgo de isquemia. Por lo tanto, se debe sopesar el aumento de los objetivos de PAM en el HIBI frente a la función miocárdica concurrente. Queda mucho trabajo por hacer para determinar si los objetivos de perfusión individualizados disminuyen la hipoxia cerebral y la lesión secundaria y se asocian con un mejor desenlace neurológico.
La zona de autorregulación conservada después de una lesión cerebral isquémica hipóxica parece estar estrecha y desplazada a la derecha después de un paro cardíaco. Dentro de la zona de autorregulación, la saturación regional de oxígeno (rSO2) es estable debido a la vasoconstricción innata y la vasodilatación de la vasculatura cerebral para mantener estable el flujo sanguíneo cerebral. Fuera de la zona de autorregulación, existe una relación lineal entre rSO2 y la presión arterial media (PAM). Al integrar continuamente las fluctuaciones de MAP y rSO2 entre sí, se puede generar un coeficiente de correlación (COx). El COx se aproxima a valores negativos o cercanos a cero dentro de la zona conservada de autorregulación, lo que resulta en una curva en forma de U. El nadir de la curva en forma de U representa el MAPA óptimo (MAPOPT) para cada paciente individual
Temperatura
La gestión de temperatura dirigida ha sido históricamente el foco de una considerable investigación de HIBI. Es un pilar en el manejo del HIBI al mitigar la lesión secundaria después de la CA . A nivel celular, los efectos beneficiosos de la hipotermia están bien documentados. El metabolismo cerebral se reduce entre un 5% y un 10% por cada 1 °C de disminución de la temperatura corporal central. Además, la producción mundial de dióxido de carbono y el consumo de oxígeno disminuyen proporcionalmente a la reducción de la temperatura corporal central . Al disminuir el metabolismo cerebral, la hipotermia evita el metabolismo anaeróbico intracelular excesivo, lo que conduce a una mayor producción de lactato. La hipotermia también mejora el uso de glucosa cerebral y permite que las reservas de energía celular disponibles se utilicen para las funciones celulares necesarias de acuerdo con la supervivencia neuronal . Los beneficios adicionales de la hipotermia incluyen la prevención de la apoptosis al disminuir los mediadores proapoptóticos como p53, el factor de necrosis tumoral α y las enzimas caspasas, al tiempo que aumentan la expresión de proteínas antiapoptóticas como Bcl-2 . La hipotermia también previene la disfunción mitocondrial, una vía clave involucrada en la promoción de la apoptosis por la liberación de citocromo c oxidasa en el citoplasma celular . Por último , la hipotermia disminuye los mediadores inflamatorios , como la familia de citoquinas interleucinas-1, así como la quimiotaxis de los leucocitos en el tejido intersticial cerebral, reduce la liberación de neurotransmisores excitotóxicos (glutamato y glicina) y disminuye la producción de radicales libres después del HIBI . La hipotermia sostenida también tiene efectos fisiológicos perjudiciales relacionados con la inmunosupresión, la hemoconcentración, la coagulopatía, las arritmias, los trastornos electrolíticos y la inestabilidad hemodinámica, que deben sopesarse frente a los posibles beneficios . Además, la hipotermia no intencional puede ocurrir después de la AC, lo que indica un posible daño grave a los centros clave de termorregulación, incluido el hipotálamo .
La hipertermia se asocia con numerosas secuelas fisiopatológicas que son potencialmente dañinas después del HIBI. Específicamente, la hipertermia puede aumentar la permeabilidad de la barrera hematoencefálica, lo que lleva a un empeoramiento del edema cerebral, la PIC y la isquemia cerebral. Además, la hipertermia aumenta la producción de glutamato, lo que a su vez causa la afluencia intracelular de Ca2+, lo que lleva a la muerte celular neuronal, convulsiones y lesiones secundarias adicionales . El aumento del metabolismo cerebral, el flujo sanguíneo hiperémico y el aumento de la PIC son consecuencias adicionales de la hipertermia no controlada en el IBI . Recientemente, demostramos que la hipertermia se asocia con autorregulación disfuncional en pacientes con IBI .
Los estudios clínicos han establecido un vínculo firme entre la hipotermia y la mejora de los resultados después de la AC. En 2002, dos ensayos controlados aleatorizados demostraron una marcada mejoría de los resultados clínicos en pacientes con AC después de fibrilación ventricular o taquicardia ventricular tratados con hipotermia en comparación con la atención estándar . Una crítica persistente de ambos estudios fue que los grupos de atención estándar mantuvieron temperaturas corporales centrales >37 ° C, exponiendo así a los pacientes a los efectos dañinos de la hipertermia. Esto provocó un tercer ensayo controlado aleatorio reciente que comparó el control de la temperatura corporal central de 36 ° C (normotermia) versus 33 °C (hipotermia) después de CA . Este ensayo pragmático incluyó a pacientes con IBI con todos los ritmos cardíacos iniciales y, en última instancia, no demostró un beneficio apreciable de la hipotermia frente a la normotermia . Es importante destacar que el mantenimiento de la normotermia a 36 °C después de CA requiere enfriamiento activo. Los efectos negativos de la hipertermia sostenida y los resultados adversos después de la AC están bien establecidos , lo que refuerza la importancia del control agresivo de la temperatura corporal central en los pacientes después de la AC. Es posible que existan objetivos de temperatura individualizados dentro de los pacientes con HIBI, y la incapacidad de los estudios actuales para monitorear simultáneamente el metabolismo cerebral, la PIC y los biomarcadores de degeneración neuronal ha limitado nuestra capacidad de hacer estas distinciones específicas para cada paciente.
Hiperoxia normobárica
La porción disuelta de oxígeno en el plasma es un contribuyente menor al contenido total de oxígeno. Sin embargo, en estados de enfermedad, esta porción puede tener un papel fundamental para garantizar una saturación de hemoglobina adecuada para CDO2 y superar las barreras de difusión para restaurar el metabolismo celular normal. El aumento del contenido de oxígeno arterial se promociona como un factor modificable crucial en la optimización de CDO2 después del HIBI, y se sugiere hiperoxia normobárica para lograr este objetivo.
Tras el RCE, la lesión por reperfusión se produce como resultado de la producción de radicales libres de oxígeno, lo que conduce a la oxidación intracelular . Examples include superoxide (O2 −), hydrogen peroxide (H2O2), hydroxyl anion (OH−), and nitrite (NO2 −). Endogenous antioxidants balance the generation of free radicals and stabilize cellular function. Inadvertent normobaric hyperoxia in HIBI may tip this balance in favor of free radical production, cellular oxidation, and neuronal death . Aunque una revisión sistemática de estudios de HIBI en animales sugirió que se produce un aumento de la disfunción neuronal después de la hiperoxia normobárica, hubo una heterogeneidad significativa entre los estudios con respecto a las estrategias de ventilación, el momento y la dosis de la hiperoxia normobárica, el uso concomitante de hipotermia y los resultados primarios elegidos . También se han notificado varios efectos adversos asociados con la hiperoxia normobárica, que incluyen aumento de la resistencia vascular (cerebral, miocárdica y sistémica), disminución del FBC, convulsiones y aumento de los biomarcadores de degeneración neuronal de liberación, como la enolasa neuronal específica .
Los investigadores en varios estudios han evaluado la hiperoxia normobárica en el HIBI, con resultados contradictorios. Kuisma et al. se realizó un estudio aleatorizado de pacientes a los que se les administró oxígeno inspirado al 21% o al 100% después del RCE . El grupo que recibió oxígeno inspirado al 21% exhibió niveles séricos más bajos de enolasa neuronal específica que el grupo de hiperoxia normobárica que no sufrió hipotermia concomitante. Kilgannon et al. interrogó la base de datos de IMPACTO del proyecto con más de 400.000 pacientes . Se incluyeron pacientes con AC no traumática y reanimación cardiopulmonar dentro de las 24 h previas al ingreso en cuidados intensivos. Su objetivo fue examinar la asociación entre hiperoxia y mortalidad. En comparación con los sujetos del grupo de normoxia, los sujetos con hiperoxia normobárica (presión parcial de oxígeno arterial >300 mmHg) tuvieron una mortalidad hospitalaria asociada más alta (OR 1,8; IC del 95%: 1,5-2,2). En comparación con la normoxia, la hipoxia (PaO2 < 60 mmHg) también se asoció con un aumento de la mortalidad intrahospitalaria (OR 1,3; IC del 95%: 1,1-1,5). Spindelboeck et al. se estudió la hiperoxia normobárica y la hipoxemia durante la AC y se encontró que ambas se asociaron con un aumento de la mortalidad , lo que sugiere que los efectos nocivos de la hiperoxia normobárica pueden ocurrir en las primeras etapas del IBI. Por último, Bellomo et al. se realizó un análisis retrospectivo de pacientes con AC y se demostró que la hiperoxia normobárica y la hipoxemia se asociaron con un aumento de la mortalidad; sin embargo, después del ajuste, esta relación ya no fue significativa . Es importante destacar las limitaciones significativas en la metodología, particularmente la naturaleza retrospectiva de estos estudios, la limitación de usar la mortalidad como resultado primario en una población con lesión cerebral y el hecho de que la definición de hiperoxia normobárica con una sola PaO2 > 300 mmHg no capta la verdadera exposición biológica de los pacientes a hiperoxia normobárica después de la AC. Además, la hipotermia no se utilizó de forma rutinaria en los estudios mencionados.
Análisis retrospectivos adicionales que investigan el uso de hiperoxia normobárica con hipotermia concomitante han abordado esta deficiencia. Janz et al. demostró una asociación entre el desenlace neurológico adverso y la administración de hiperoxia normobárica . Estos resultados se contrastan con los reportados por Ihle et al. y Lee et al., que no mostró una asociación entre la hiperoxia normobárica y el desenlace neurológico adverso con hipotermia concomitante . A partir de entonces, un estudio prospectivo reveló una asociación entre el desenlace neurológico favorable y un promedio más alto de PaO2 . Por lo tanto, la hipotermia concomitante puede desempeñar un papel en la modificación de los efectos nocivos de la hiperoxia normobárica en el IBI.