Lipometabolisme og Glycometabolisme i leversygdomme

abstrakt

leveren er det vigtigste metaboliske organ i kroppen, især i lipometabolisme og glycometabolisme. Kulhydrater og fedt lidelser kan resultere i insulinresistens i leveren. Metabolisk ubalance kan endda føre til livstruende tilstande. Derfor er det vigtigt at opretholde leverens normale metaboliske funktion. Når leveren er i en patologisk tilstand, er levermetabolismehomeostase beskadiget, og metaboliske lidelser vil yderligere forværre leversygdommen. Derfor er det vigtigt at bestemme forholdet mellem leversygdomme og metaboliske lidelser. Her gennemgår vi mange beviser for, at leversygdomme er tæt forbundet med lipometabolisme og glycometabolisme. Selvom forstyrrelsen i levermetabolismen skyldes forskellige leversygdomme, bestemmes bruddet af metabolisk balance af ændringer i leverens tilstand. Vi diskuterer forholdet mellem leversygdom og metaboliske ændringer, skitsere processen med, hvordan metaboliske ændringer reguleres af leversygdomme, og beskrive den rolle, som metaboliske ændringer spiller i processen og prognosen for leversygdom.

1. Introduktion

leveren er det største organ i kroppen og regulerer hovedsageligt kulhydrat-og lipidmetabolisme. Den unormale metabolisme af kulhydrater og fedtstoffer på grund af en ubalance i levermetabolismen kan resultere i insulinresistens i insulinfølsomme væv, såsom leveren. En ubalance i levermetabolisme kan skyldes sygdommen, der forårsager leverdysfunktion. Flere metabolitter af kulhydrater og fedt kan endda føre til livstruende tilstande. Som en konsekvens er det vigtigt at opretholde leverens normale metaboliske funktion.

2. Metabolisme af hovedstoffer i leveren

2.1. Lipometabolisme

en vigtig funktion af leveren er lipidmetabolisme. I de fleste tilfælde er det nødvendigt at tage en dosis af fedt i leveren. Triglycerider leveres til leveren for lipidmetabolisme og absorberes af leverceller, som reguleres af LDL (lipoprotein med lav densitet) receptorer og LRP (LDL-receptor-relaterede proteiner) . Overskydende kulhydrater kan omdannes til lipider i leveren under regulering af transkriptionsfaktorer såsom SREBP1, ChREBP og LKSR, der kaldes de novo fedtsyresyntesevej .

når hepatisk lipidmetabolisme homeostase er beskadiget, akkumuleres triglycerider patologisk i leverceller på grund af opregulering af triglyceridsyntese, nedsat lipiddråbedbrydning og nedsat triglycerid og meget LDL (VLDL) sekretorisk funktion . Dysregulering af hepatisk lipidmetabolisme homeostase vil i sidste ende resultere i fedtlever. Mekanismen involveret i udviklingen af ikke-alkoholisk fedtleversygdom (NAFLD) til ikke-alkoholisk steatohepatitis (NASH), leverfibrose, levercirrhose og levercancer er stadig uklar. Ekstedt M og Angulo P fandt, at fibrose bidrog til udviklingen af kronisk leversygdom hos patienter med NAFLD . Selvom leverfibrose skyldes overdreven aktivering af hepatiske stellatceller (HSC ‘ er), reguleres processen af lipidmetabolisme . Derfor er det afgørende at opretholde normal lipidmetabolismehomeostase for leverens sunde biologiske funktion.

2.2. Glycometabolisme

leveren spiller også en væsentlig rolle i sukkermetabolismen, som er ansvarlig for dannelsen og opbevaringen af glucose. Efter fødeforbrug resulterer glukosemetabolismen i leveren i en hurtig transformation fra glukosesyntese til glukoselagring og reguleres af insulin, en nøgleregulator . Insulin bidrager til glukoselagring ved at aktivere glykogensyntase, som medierer syntesen af leverglykogen. Når udskillelsen af insulin er utilstrækkelig, hæmmes syntesen af hepatisk glykogen. Dette illustreres ved hepatisk glykogensyntese hos patienter med type 1-diabetes og en normal diæt, som kun er 1/3 af den hos raske individer . Den biologiske funktion af insulin er afhængig af koordinering af intracellulære signalveje. Insulin kan aktivere IRTK (insulinreceptortyrosinkinase), som medierer phosphoryleringen af ATP for at stimulere glukosemetabolismen i forbindelse med PDK1 og mTORC2. Insulin kan også nedregulere glykogenrelaterede stoffer og inaktivere glykogensyntasekinase, hvilket reducerer produktionen af glukose i leveren.

2.3. Forholdet mellem glukosemetabolisme og lipidmetabolisme

Sukkermetabolisme er tæt forbundet med lipidmetabolisme. Insulinresistens ledsages normalt af leversteatose. Når insulinresistens opstår, undertrykkes lipolyse, og lipidsyntese øges på grund af virkningen af hyperinsulinæmi. Unormal lipidmetabolisme, især akkumulering af ektopiske lipider, er tæt forbundet med insulinresistens. Samuel VT fandt, at den hæmmende virkning af insulin på levergluconeogenese var signifikant reduceret . Diacylglycerol er et produkt af lipolyse, som kan aktivere PKC for at forringe insulinsignalet. Selvom fedtindholdet i leveren steg, faldt niveauet af insulinresistens signifikant i højt fedtindhold fodret Prkce (et kernegen, der fremmer lipolyse til opregulering af diacylglycerolindhold) knockout-mus . Ektopisk lipidakkumulering i leveren kan aktivere relaterede veje, der regulerer insulinfunktionen, hvilket resulterer i reduceret glukoseoptagelse og hepatisk glykogensyntese in vivo. Akkumuleringen af ektopisk lipid øger transporten af glukose til leveren og stimulerer de novo lipidsyntese, hvilket kan føre til hyperlipidæmi. Derudover øges makrofager i et metabolisk og inflammatorisk miljø forårsaget af lipidakkumulering i hvidt fedtvæv, som fremmer esterificering af fedtsyrer og inducerer hyperlipidæmi. Makrofager kan også regulere lipolyse, hvilket resulterer i transport af fedtsyrer til leveren og ophobning af acetyl-CoA i leveren. En af de mest almindelige årsager til denne sygdom er, at en person er i stand til at tage en pause fra stress og angst .

når leveren er i en patologisk tilstand, er levermetabolismehomeostase beskadiget, og metaboliske lidelser vil yderligere forværre leversygdom. Derfor er det vigtigt at bestemme forholdet mellem leversygdomme og metaboliske lidelser.

3. Større Leversygdomme

3, 1. Hepatisk steatose

hepatisk steatose er en af de største sygdomme, der påvirker menneskers sundhed over hele verden. NAFLD-morbiditetsraten er cirka 25%. Når levercelleskader, betændelse og fibrose forekommer, omdannes simpel hepatisk steatose til NASH, som er en høj risikofaktor for udvikling af hepatocellulært carcinom (HCC) . Når lipidmetabolisme er unormal, forstyrres balancen af lipidsammensætning i celler. På grund af den patologiske ophobning af lipider resulterer udviklingen af lipotoksicitet i dysfunktion af organeller, hvilket fører til celledysfunktion og endda død. Signalgenkendelse og transduktion i celler afhænger af normal lipidmetabolisme. Lipider, der er til stede i cellemembraner og cytoplasmaet, kan modificeres direkte af cellekinaser for at regulere celleadfærd . Triglycerider er hovedkomponenterne i lipiddråber, og hvis indholdet af triglycerider i lipiddråber er højt eller lavt, kan dette føre til lipidmetabolismeforstyrrelser. Når syntesen af triglycerider blev reduceret ved at undertrykke diacylglycerolacylase, blev oksidativ stress, inflammation, fibrose og celleskader forværret på trods af en reduktion i hepatisk steatose . Perilipin – 5 regulerer opbevaring af triglycerider i lipiddråber. Hvis ekspressionen af perilipin – 5 nedreguleres, fører dette til patologisk lipolyse og lipotoksicitet, selvom lipiddråberne er små . Derfor er det gavnligt for helbredet, at triglycerider opbevares i en inert opbevaringstilstand for at forhindre udviklingen af NASH fra NAFLD. Undersøgelsen af Raichur s viste et interessant fænomen, hvor en signifikant stigning i ceramidindholdet blev observeret i en musemodel af NASH . Ceramid er en mellemliggende metabolit af sphingolipid, som kan opreguleres ved høj ekspression af proinflammatoriske faktorer. Ceramid kan fremskynde progressionen af hepatisk steatose til NASH på grund af fremme af inflammation ved at interagere med TNF-kurr. Når ekspressionen af ceramid nedreguleres, kan komplikationer såsom fedtlever, celleskader og insulinresistens i NASH-modellen lindres.

Lipotoksicitet er ikke kun skadelig for celler under regulering af inflammatoriske mekanismer, endoplasmatisk retikulumspænding og reaktive iltarter (ROS), men påvirker også organellernes biologiske funktioner. De vigtigste berørte organeller er mitokondrier og det endoplasmatiske retikulum . Undersøgelser har vist, at forøgelse af niveauet af autofagi i leveren i den ikke-alkoholiske fedtlevermodel kan eliminere polarisering og beskadigede mitokondrier . Denne proces reducerer ATP-forbrug og produktion af frie radikaler, som er forårsaget af den omvendte funktion af mitokondrie ATP-syntetase. I modsætning hertil, hvis mitokondriel autofagi undertrykkes, vil alvorlig lever mitokondriel skade og leversteatose udvikle sig . Derfor spiller mitokondriel autofagi en vigtig rolle i reduktionen af hepatisk steatose og inhibering af progressionen af NAFLD til NASH. Ud over mitokondriel autofagi kan leversteatose også forårsage ændringer i mitokondriel dynamik. Overdreven fedtophobning kan direkte føre til mitokondriel skade . Endoplasmatisk retikulum stress spiller en vigtig rolle i udviklingen af NASH fra hepatisk steatose. Når niveauet af endoplasmatisk retikulumspænding blev forbedret hos mus, optrådte åbenlyse NASH-egenskaber i hepatocytter, såsom ballondegeneration, inflammatorisk infiltration og brodannelse af “nettet” fibrose. Når hepatisk steatose har udviklet sig til NASH, kan den hurtigt udvikle sig til et leveradenom og til sidst føre til HCC .

ud over lipotoksicitet er “glukosetoksicitet” forårsaget af glukosemetabolismeforstyrrelser involveret i patogenesen af NASH. Overskydende kulhydrater aktiverer fedtsyntesevejen, som reguleres af acetyl-CoA carboksylase, SCD-1 og fedtsyresyntase for at forværre leversteatose. Fruktose kan øge ekspressionen af CD36 og er forbundet med de novo lipidsynteserelaterede proteiner, såsom ChREBP for at fremme lipidsyntese . Overskydende glukose og fruktose kan regulere ekspressionen af ChREBP og SREBP1c direkte. Derudover kan fruktose også forbedre nedstrøms fedtsyntesegenet for at fremme akkumuleringen af lipider. Softic s bekræftede, at hepatisk steatose hos mus blev forværret efter inhiberingen af fructosemetabolisme. Forekomsten af hepatisk steatose blev også signifikant øget hos mennesker med fructosemetabolismeforstyrrelser .

3.2. Leverfibrose

de fleste kroniske leverskader kan udvikle sig til leverfibrose, som er tæt forbundet med aktivering af HSC ‘ er. Processen, hvormed HSC ‘er aktiveres, involverer transformation af HSC’ er fra den statiske tilstand i vitamin A-lipiddråber til den lettede fibrøse tilstand . HSC ‘ erne i den lettede fibrøse tilstand kan transdifferentiere til myofibroblaster og producere overflødig ECM (ekstracellulær matrice), som er ansvarlig for leverfibrose. I denne proces vil det intracellulære vitamin A gå tabt. Leverfibrose er en effektiv indikator for leverrelaterede komplikationer og specifikke leversygdomme. Leversygdom kan føre til vitamin A-homeostase nedsat og føre til vitamin A-mangel til sidst. I nogle tilfælde kan det være nødvendigt at bruge en lipolyse, der hjælper med at reducere risikoen for at udvikle en infektion . Hepatisk steatose på lang sigt kan udvikle sig til leverfibrose. Kolesterol er en bekræftet endogen aktivator af HSC (lever-receptor), som ikke kun kan regulere lipometabolisme og glycometabolisme, men også modulere aktiveringen af HSC ‘ er . Ud over at sænke kolesteroloptagelsen forhindrer LCR progressionen af leverfibrose. Beaven, S. Et Al. fundet, at musene, der mangler Lcra og LCR, er lettere at udvikle leverfibrose . Det er bevist, at lipiddråbeassocieret protein RAB18 spiller en vigtig rolle i metabolismen af vitaminer og kolesterol . Lipidmetabolismeforstyrrelse kan føre til nedregulering af PPAR og/eller dysfunktion af PPAR. PPAR kan vende processen med hscs-aktivering og forhindre udvikling af leverfibrose ved at nedregulere ekspressionen af fibrogenic cytokiner udskilt af HSC ‘ er. Undersøgelser har vist, at hæmning af PPAR kan øge risikoen for lidelse af leverfibrose, og aktivering af PPAR kan reducere leverskade og leverfibrose . Det er mærkeligt, at udtrykket af BMP6 (knoglemorfogenetisk protein) opreguleres i NAFLD, men ikke i andre leversygdomme. I undersøgelsen in vitro er det fundet, at BMP6 hæmmer aktiviteten af HSC ‘ er og reducerer ekspressionen af det fibrotiske gen . Der skal være en forbindelse mellem lipidmetabolisme og bmp6-aktivering, men den specifikke mekanisme er ikke klar. Makrofager spiller en vigtig rolle i udviklingen af leverfibrose, fordi det har en åbenbar forbedring af leverfibrose efter udmattelse af makrofager . Under metabolisk lidelse kan CCL2 og MCP-1 aktivere fibroblastrelaterede makrofager såsom fagocytter, Kupffer-celler og makrofager induceret af monocytter, hvilket resulterer i opreguleret metabolisk inflammation . Denne proces med cellerekruttering forværrer den kroniske inflammatoriske reaktion i leveren. Mononukleære celler kan udskille fibrotiske faktorer, såsom TGF-karrus og PDGF . Disse fibrotiske faktorer opregulerer ikke kun monocytinducerede makrofager, men fremmer også differentieringen af HSC ‘ er til myofibroblaster. Ovennævnte proces er den vigtigste kilde til ekstracellulær matrice, især kollagen, i leverfibrose forårsaget af kronisk inflammation . IL-1-og TNF-veje kan forlænge overlevelsestiden for HSC ‘ er, som reguleres af mononukleære celler . Kasankov k analyserede makrofagmarkører hos mere end 300 patienter med hepatisk steatose. Han fandt ud af, at niveauet af makrofagaktivering er tæt forbundet med graden af leverfibrose og sygdom . Lipidmetabolisme deltager også i aktiveringen af makrofager . Adipocytokiner spiller flere roller i progressionen fra NAFLD til levercirrhose. Leptin fremmer leverfibrose, men adiponectin forhindrer udviklingen af leverfibrose . Leptin kan opregulere ekspressionen af Asma, type 1 Collagen og TGF Purpur. Hedgehog-vej, der er tæt forbundet med leverfibrose, reguleres af lipid . Hedgehog-stien kan aktivere HSC ‘ er for at omdanne den til prolifererende myofibroblast. Når NAFLD udvikler sig til NASH, hvis patologiske træk er leverfibrose, er udtrykket af pindsvin signifikant opreguleret . Hedgehog signalvejen er også involveret i lipid syntese og sukker udnyttelse . Guy CD fandt ud af, at når Hedgehog-signalvejen undertrykkes, kan akkumuleringen af muskelfibroblaster i leveren reduceres .

3.3. Hepatocellulært carcinom

selvom de vigtigste risikofaktorer for HCC er HBV-og HCV-infektion, falder HCC induceret af virusinfektion årligt på grund af udviklingen af effektive hepatitis B-vacciner og anti-HCV-lægemidler . Fedme, en høj risikofaktor for HCC, har tiltrukket betydelig opmærksomhed . Når lipidmetabolisme forstyrres, brydes balancen mellem lipidsyntese og lipidnedbrydning. Faldet i lipoproteinsyntese og lipofagi kan resultere i lipotoksicitet, som kan forårsage kronisk leverskade . Lipotoksicitet er en af de vigtige mekanismer til udvikling af NASH til HCC. Følgelig bliver de metaboliske relaterede faktorer såsom type II diabetes, fedme og metabolisk syndrom risikofaktorer for HCC. Forskere lægger mere og mere vægt på metaboliske lidelser og HCC. Mennesker med abdominal fedme har en højere risiko for HCC . Visceralt fedt er af stor betydning for at forudsige gentagelse af HCC . Lipidakkumuleringen forårsaget af unormal lipidmetabolisme kan resultere i ombygning af fedtvæv. I det rekonstituerede fedtvæv aktiveres differentieringen af adipocytterne, og angiogenesen fremkommer, hvilket giver et gunstigt mikromiljø til udvikling af HCC. Ikke kun det, unormal lipidmetabolisme kan føre til den uordnede sekretoriske af adipokin, der er kendetegnet ved leptinreduktion og øget adiponectin. Leptin kan ikke kun fremme udviklingen af leverfibrose, men også fremme udviklingen af HCC ved at aktivere JAK/STAT-vej og Erk-vej. Opreguleret leptin kan hæmme apoptosen af tumorvæv gennem undertrykkelse af antiapoptotisk vej medieret af TGF-kur . Leptin spiller en rolle i at fremme spredning af tumorceller. Hvad mere er, leptin kan også give et mikromiljø til tumorvækst. Den biologiske funktion af adiponectin er modsat leptin. Adiponectin kan hæmme proliferationen af tumorceller gennem regulering af AMPK-signalvejen og mTOR-signalvejen. Jiang CM fandt, at lavt adiponectin er tæt forbundet med forekomsten af HCC . Senescent adipocytter, som udskiller flere cytokiner, kan forværre kronisk betændelse forbundet med fedme. Processen ovenfor, som kaldes SASP, kan fremme udviklingen af HCC. Når SASP-processen undertrykkes, reduceres forekomsten af HCC signifikant . Kronisk betændelse forårsaget af levermetabolske sygdomme, leverfibrose, parenkymcellernes død og manglende overvågning af spredning af unormale leverparenkymceller er de vigtigste risikofaktorer for HCC. Park EJ gennemførte forskning i sammenhængen mellem fedme og levercancer, hvilket bekræftede, at der er et forhold mellem unormal lipidmetabolisme og udviklingen af HCC. Forfatterne fandt, at hanmus med en fedtfattig diæt var mere tilbøjelige til at udvikle HCC. Dette kan være relateret til aktivering af HSC ‘ er og hepatocytter, som kan udskille TNF og IL-6 for at aktivere STAT3. STAT3 er en vigtig tumortranskriptionsfaktor, som kan fremme forekomsten af levercancer . Ud over teorien om inflammatorisk induktion mener nogle forskere, at progressionen af NASH til HCC skyldes TNF-signalet aktiveret af TNFR1. Tnfr1-signalet i hepatocytter og hepatom-progenitorceller kan opreguleres af ikk-kur for at aktivere NF-kB-signalvejen, som medierer celleproliferation. H fandt, at inhibering af tnfr1-signalet ikke kun forhindrede progression af NAFLD til NASH, men også reducerede forekomsten af HCC . Ved unormal lipidmetabolisme øges produktionen af ROS ved opregulering af iltning og iltning. Stress kan skade genomet og forværre den mitokondrie byrde. De skadede leverceller kan også aktivere JNK-vejen, der er relateret til celleoverlevelse og stress. Metabolisk lidelse af lipider spiller også en vigtig rolle i tumorfornyelse . En prospektiv undersøgelse viste, at overdreven ROS forårsaget af unormal lipidmetabolisme kan øge risikoen for gentagelse efter leverkræftoperation .

udover lipidmetabolisme er forekomsten af HCC tæt forbundet med glukosemetabolismen. C J og Li C et al. udført en opfølgningsanalyse af IGF-1 (insulinvækstfaktor 1) og HbA1C (glycosyleret hæmoglobin A1C) hos diabetespatienter og fandt, at blodsukker og hyperinsulinæmi var signifikant relateret til forekomsten af HCC. Effektiv blodglukosekontrol kan reducere graden af kronisk leversygdom og reducere forekomsten af HCC . Hyperinsulinæmi kan fremme udviklingen af leverfibrose ved at aktivere HSC ‘ er og fremme angiogenese. Kontinuerlig hyperinsulinæmi kan fremme udviklingen af levercancer ved at modulere IGF-signalakse, som kan fremme spredning af hepatocytter og angiogenese . Det opregulerede insulin og IGF kan binde til insulinreceptoren og fremme dannelsen af tumorer under interaktion mellem IGFR. Dette kan være relateret til p13k / Akt-stien og MAPK-stien. Forhøjet blodsukker og insulin øger niveauet af IGF-1 og dets biotilgængelighed. Aktiveret IGF-1 kan hæmme den receptormedierede apoptosevej i tumorceller og fremme deres proliferation . Hyperglykæmi og insulinresistens øger ekspressionen af proinflammatoriske faktorer TNF-kurr og IL-6, hvilket kan føre til kronisk inflammation. Hyperglykæmi kan inducere ophobning af ROS. Overskydende ROS kan kombineres med DNA, hvilket fører til udvikling af HCC .

3.4. Akut leversvigt

akut leversvigt er kendetegnet ved massiv levercellenekrose. Akut leverskade ledsages ofte af metaboliske lidelser, acidose og sepsis. Disse komplikationer kan føre til hypoglykæmi, hypokalæmi, mælkesyreacidose og hyperammonæmi. Unormale niveauer af metabolitter kan inducere koma. Metabolisk dysfunktion er en vigtig faktor i forringelsen af akut leversvigt . Abnormitet af lipoproteinmetabolisme skyldes akut leversvigt og øger indholdet af kolesterol på cellemembranen. Denne proces kan reducere deformerbarheden af celler. Dette er grunden til, at celler er mere sårbare over for skader hos mennesker med unormal lipidmetabolisme. Lysosomal lipase er et vigtigt middel, der kan hydrolysere triglycerider og kolesterol. Dette er vigtigt for at nedbryde lipid til frit kolesterol og frie fedtsyrer. Når dette er undertrykt, kan lipid deponeres i leveren og til sidst dannes til akut leversvigt . Den sygdom, der mangler lysosomal lipase, kaldes Ulvmands sygdom (lysosomal syre lipase mangel). Unormal glycometabolisme inducerer også akut leversvigt. Når folket mangler leverfruktose 1-fosfataldolase, kan det at spise fruktose føre til akut leversvigt. Akut leversvigt kan resultere i OS (oksidativ stress), hvilket medfører ændringer i mitokondrie strukturelle proteiner og DNA, hvilket resulterer i ATP-udtømning og nedsat ATP-produktion. Overdreven ophobning af ROS kan inducere et skift i JNK-proteiner i mitokondrier, som er ansvarlige for mitokondrie-inaktivering, forværring af OS og leverskade . Der er forbigående lipidakkumulering i leveren efter større hepatektomi. Derfor ledsages akut leversvigt efter hepatektomi ofte af lipidmetabolismeforstyrrelser. Ekaterina Kachaylo fandt, at forbedring af leverlipidmetabolisme kan reducere leversvigt efter hepatektomi ved at reducere lipidakkumulering i leveren . Korrektion af metabolisk lidelse ved akut leversvigt er nøglen til at forbedre patientens prognose. Den rettidige korrektion af unormale biokemiske indikatorer kan reducere virkningen af metaboliske lidelser på kroppen.

4. Konklusioner

leveren er et vigtigt metabolisk organ. Leverabnormiteter påvirker metabolisk homeostase, og metabolitter kan igen spille en beskyttende eller skærpende rolle i den syge lever. I betragtning af det komplekse forhold mellem lever og stofskifte er der stort potentiale i behandlingen af specifikke leversygdomme med målrettet metabolisk terapi. Denne behandling forventes at forsinke eller endda helbrede sygdommen og har betydelig klinisk værdi.

forkortelser

interessekonflikter

forfatterne erklærer ingen interessekonflikter.

forfatterens bidrag

Hao-ran Ding og Jing-lin Vang har ydet betydelige, direkte og intellektuelle Bidrag til værket. Samtidig deltog Hao-Chen Ren og Lei Shi i at designe studiet, udarbejde og skrive manuskriptet og godkende det til indsendelse. Hao-ran Ding og Jing-lin Vang bidrog ligeligt til dette arbejde.

anerkendelser

forfatterne vil gerne anerkende den tekniske bistand fra personalet ved afdelingen for hepatobiliær kirurgi, det tilknyttede Trommetårn Hospital i Nanjing University Medical School, Nanjing, Kina.