Der Name Acámbaro leitet sich von einem Begriff der amerikanischen Ureinwohner ab, der Ort der Magueyes bedeutet. Die ersten Bewohner dieser Gegend gehörten zur Chupicuaro-Kultur, einer der ältesten in Mesoamerika. Ihr Ursprung wird auf 1200 v.Chr. geschätzt. In dieser Region gab es wertvolle archäologische Keramikfunde, die heute im örtlichen Museum ausgestellt sind.
Die Stadt wurde am 19.September 1526 vom Cacique Don Nicolás de San Luis Montañés mit dem Namen San Francisco de Acámbaro gegründet. Es war die erste spanische Stadt im heutigen Bundesstaat Guanajuato. Der Evangelisierungsprozess wurde von Franziskanern durchgeführt, die auch heute noch prächtige Strukturen errichteten, wie den Templo del Hospital (Krankenhaustempel), ein Aquädukt im Mudéjar-Stil (1527) und eine Steinbrücke über den Fluss Lerma (1750). Die ersten Stierkämpfe auf dem Boden Neuspaniens fanden in Acámbaro statt, und der Fuente Taurina-Brunnen auf dem Platz der Stadt erinnert an die Einführung des Sports in Mexiko. Acámbaro ist die einzige Stadt in Mexiko, die über ein vollständig intaktes Aquädukt aus der Kolonialzeit verfügt.
Das 18.Jahrhundert brachte Acámbaro Wohlstand. In dieser Zeit wurden wichtige religiöse und öffentliche Gebäude errichtet. Mehrere Tempel, Brücken und Häuser wurden als Überreste der kolonialen Architektur der Stadt hinterlassen.
In Acámbaro fand ein wichtiges Ereignis in der Geschichte der mexikanischen Unabhängigkeit statt. Don Miguel Hidalgo blieb dort am 22. Oktober 1810 und brachte eine Zeremonie, die Acámbaro Militärquartier für die Ejército Grande de América (Grand Army of America) erklärt. Hidalgo erhielt den Titel Generalísimo de las Américas (Großgeneral von Amerika). Am selben Tag fand eine Parade von achtzigtausend Aufständischen statt, die die Geschwindigkeit des Wachstums der Bewegung demonstrierte: Einen Monat zuvor, am 16. September, reagierten nur 800 Männer auf den Grito de Dolores und erhoben die Waffen gegen die Spanier in Dolores Hidalgo.
Aufgrund seiner strategischen Lage war Acámbaro der Schlüssel zur Entwicklung der Eisenbahn in Mexiko und verfügte über einen wichtigen Knotenpunkt, einen Hof und eine Ladeneinrichtung für die National Railways of Mexico (Die Eisenbahnlinien gehören jetzt Kansas City Southern de Mexico). Acámbaro war die Heimat der einzigen Lokomotivreparaturanlage in Lateinamerika, die in der Lage war, Dampflokomotiven zu bauen. Im Jahr 1944 baute Acámbaros mechanische Werkstatt La Fidelita 296, eine Dampfmaschine, die ein Symbol für eine Zeit in der Geschichte der Acambarense-Gesellschaft ist. La Fidelita ist heute als Eckpfeiler des Eisenbahnmuseums von Acámbaro zu sehen. Ein weiteres Andenken an Acámbaros Dampfzeitalter ist eine große Modelllokomotive, die auf einer erhöhten Plattform im Zentrum eines großen Autobahnkreuzes östlich der Stadt steht. Der Modellmotor sollte ursprünglich in einer Kirche als Dankeschön der Eisenbahner an die Virgen del Refugio (Schutzpatronin der Stadt) für Wohlstand und Arbeitsplätze in Acámbaro aufgestellt werden, das Modell würde jedoch nicht durch die Tür der Kirche passen. Daher wurde beschlossen, das Modell im Freien zu montieren.
Acámbaro war als Quelle der Acámbaro-Figuren, einer Sammlung von etwa 32.000 Tonfiguren, die der deutsche Archäologe Waldemar Julsrud 1944 in der Nähe des bekanntesten Wahrzeichens der Stadt, des Cerro del Toro (Stierhügels), entdeckt hatte, ein kontroverser Punkt auf dem Gebiet der Archäologie. Die Figuren sollen Scherze sein, da einige der Figuren Dinosauriern ähnelten (was bedeutet, dass Mensch und Dinosaurier nebeneinander existierten) und ihre Entdeckung von einigen als Beweis für den Kreationismus verwendet wird. Viele der Julsruder Funde sind heute im Museo Waldemar Julsrud ausgestellt.
Weniger kontroverse archäologische Artefakte sind im Museo de Chupícuaro (auch bekannt als Museo Fray Bernardo Padilla) ausgestellt, das die Geschichte der Chupícuaro dokumentiert, und im Museo Local de Acámbaro, das über 4000 Relikte aus lokalen mesoamerikanischen Kulturen beherbergt. Das Museo Local enthält auch Gemälde im Zusammenhang mit dem kolonialen Mexiko und dem Unabhängigkeitskrieg.
Pan de Acámbaro (Acambaro-Brot), Acámbaros berühmtester kulinarischer Export, ist ein Backprodukt, das der jüdischen Challah ähnelt (Es wird angenommen, dass die Ähnlichkeit nicht zufällig ist). Die größte der sechs städtischen Bäckereien, die sich der Herstellung von Pan de Acámbaro widmen, ist Tio Sams (Onkel Sams), der seine Erfindung zu verdanken hat. Fotos von der jährlichen Brotmesse in Acámbaro