Dysfonctionnement immunitaire chez les patients atteints de diabète sucré (DM)

Résumé

Les patients atteints de diabète sucré (DM) ont des infections plus souvent que ceux sans DM. L’évolution des infections est également plus compliquée dans ce groupe de patients. L’une des causes possibles de cette prévalence accrue des infections est les défauts de l’immunité. Outre une diminution des réponses cellulaires in vitro, aucune perturbation de l’immunité adaptative chez les patients diabétiques n’a été décrite. Différentes perturbations (faible facteur de complément 4, diminution de la réponse des cytokines après stimulation) de l’immunité innée humorale ont été décrites chez des patients diabétiques. Cependant, la pertinence clinique de ces résultats n’est pas claire. En ce qui concerne l’immunité innée cellulaire, la plupart des études montrent une diminution des fonctions (chimiotaxie, phagocytose, mise à mort) des cellules polymorphonucléées diabétiques et des monocytes / macrophages diabétiques par rapport aux cellules des témoins. D’une manière générale, une meilleure régulation du DM conduit à une amélioration de ces fonctions cellulaires. De plus, certains microorganismes deviennent plus virulents dans un environnement riche en glucose. Un autre mécanisme qui peut entraîner une prévalence accrue des infections chez les patients diabétiques est une adhérence accrue des microorganismes aux cellules diabétiques par rapport aux cellules non diabétiques. Ceci a été décrit pour Candida albicans. La composition glucidique du récepteur joue peut-être un rôle dans ce phénomène.

1 Introduction

L’incidence des infections est augmentée chez les patients atteints de diabète sucré (DM). Certaines de ces infections sont également plus susceptibles d’avoir une évolution compliquée chez les patients diabétiques que chez les patients non diabétiques. L’acidocétose diabétique, par exemple, est précipitée ou compliquée par une infection dans 75% des cas. Le taux de mortalité des patients atteints d’une infection et d’acidocétose est de 43%. Dans une étude prospective de 101 293 patients adultes hospitalisés, 1640 épisodes de bactériémie ont été diagnostiqués. Sur 1000 patients hospitalisés étudiés, 2/3 des bactériémies ont été trouvées chez des patients atteints de DM contre 1/3 chez des patients sans DM (P < 0,001). La question se pose alors de savoir quels mécanismes pathogéniques sont responsables de ce taux d’infection élevé chez les patients atteints de DM. Les causes possibles comprennent des défauts d’immunité, une adhérence accrue des micro-organismes aux cellules diabétiques, la présence de micro et de macroangiopathie ou de neuropathie et le nombre élevé d’interventions médicales dans ce groupe de patients.

Le système immunitaire peut être divisé en systèmes immunitaires innés et adaptatifs-humoraux ou cellulaires. En ce qui concerne l’immunité adaptative humorale, les concentrations sériques d’anticorps chez les patients atteints de DM sont normales et répondent à la vaccination par le vaccin antipneumococcique ainsi qu’aux contrôles non diabétiques. De plus, aucune différence n’a été mise en évidence dans la réponse immunitaire au vaccin intramusculaire contre l’hépatite B entre les enfants atteints de DM de type 1 et les témoins. En ce qui concerne l’immunité cellulaire adaptative, une inhibition de la réponse proliférative à différents stimuli a été observée dans les lymphocytes de diabétiques atteints d’une maladie mal contrôlée. Une réaction anormale d’hypersensibilité de type retardée (immunité à médiation cellulaire) a également été décrite chez les patients atteints de SM de type 1 et de type 2. Néanmoins, les patients atteints de DM n’ont pas de pneumonie à Pneumocystis carinii ou d’infections mycobactériennes (comme on le voit chez les patients présentant des dysfonctionnements de l’immunité cellulaire adaptative comme les patients infectés par le virus de l’immunodéficience humaine) plus fréquemment que les patients sans DM. La question reste donc de savoir à quel point ces perturbations in vitro sont importantes in vivo.

Compte tenu de ce qui précède, il semble que les différences d’immunité innée entre patients diabétiques et non diabétiques et d’adhérence des microorganismes aux cellules diabétiques et non diabétiques soient plus importantes dans la pathogenèse de la prévalence accrue des infections chez ces patients. Les études sur ces deux sujets sont passées en revue dans cet article.

2 Défauts de l’immunité innée

2.1 Immunité innée humorale

2.1.1 Fonction du complément

Dans une étude portant sur 86 patients atteints de DM de type 1, 22 (26 %) présentaient une concentration sérique en facteur 4 du complément (C4) inférieure à la plage normale. Les faibles valeurs de C4 ne semblent pas être le résultat de la consommation. Étant donné que les jumeaux identiques non diabétiques avaient également une concentration en C4 inférieure à la normale, et que les gènes codant pour C4 sont liés aux antigènes DR3 et DR4 (qui sont exprimés chez 95% des patients diabétiques caucasiens contre 40% de la population générale), les auteurs suggèrent que ce C4 réduit peut être un phénomène héréditaire. Cependant, un déficit isolé en C4 n’est pas un facteur de risque connu d’infections chez les patients non diabétiques et ne semble donc pas jouer un rôle important dans le risque accru d’infections chez les patients atteints de DM.

2.1.2 Cytokines

Les études sur le sang total, les cellules mononucléées du sang périphérique (PBMC) et les monocytes isolés de diabétiques doivent être divisées en études avec et sans stimulation. Sans stimulation, les concentrations de facteur de nécrose tumorale a (TNF-α) chez les patients atteints de DM de type 1, les concentrations d’interleukine (IL) 6 chez les patients atteints de DM de type 2 et les concentrations d’IL-8 chez les patients atteints de DM de type 1 et 2 ont été étudiées. Des valeurs élevées au repos du TNF-α, de l’IL-6 et de l’IL-8 ont été trouvées chez les patients diabétiques par rapport aux témoins non diabétiques.

Des études avec des PBMC et des monocytes isolés de patients diabétiques après stimulation montrent les résultats suivants: dans une étude, la sécrétion d’IL-1 de PBMC en réponse au lipopolysaccharide (LPS) a été réduite chez les PBMC diabétiques (types 1 et 2), tandis que la réponse TNF-α était la même que dans les cellules témoins. Dans une autre étude, les monocytes de patients atteints de DM de type 1 ont montré une production significativement plus faible d’IL-1 et d’IL-6, mais aucune différence de concentrations de TNF-α n’a été mesurée, après stimulation avec du LPS, par rapport aux monocytes de patients atteints de DM de type 2 et de témoins non diabétiques. Peut-être que la majeure partie du TNF-α a déjà disparu après la période d’incubation de 24 h. Ni le glucose ni l’insuline n’ont montré d’effet sur la production d’IL-1 ou d’IL-6 dans les monocytes isolés, de sorte que la diminution de la production après stimulation par le LPS semblait un défaut cellulaire intrinsèque des cellules diabétiques. Il est possible que la valeur au repos élevée des cellules diabétiques entraîne l’induction d’une tolérance à la stimulation, ce qui entraîne une diminution des sécrétions de cytokines après stimulation. Ce phénomène a déjà été décrit dans des cellules non diabétiques.

Des études sur l’excrétion de cytokines par les PBMC de patients non diabétiques après addition de différentes concentrations de glucose ont montré des résultats comparables à ceux des études sur des cellules diabétiques. Une étude a montré qu’après l’ajout de différentes concentrations de glucose, les monocytes non stimulés de non diabétiques présentaient une réponse accrue au TNF-α et à l’IL-6. Une autre étude a montré qu’après stimulation du mitogène par pokeweed, des concentrations inférieures d’IL-2, d’IL-6 et d’IL-10 ont été trouvées après l’ajout de glucose (avec un effet dose-réponse). Éventuellement, l’induction de tolérance, décrite ci-dessus, peut également expliquer ces résultats. En d’autres termes, la présence de glucose entraîne une production de cytokines au repos plus élevée; après stimulation, cependant, cette production de cytokines est altérée par rapport à la situation sans glucose. Une autre substance qui peut jouer un rôle dans l’augmentation de la sécrétion de cytokines basales est les produits finaux de glycation avancée (AGEs, qui sont des produits de résidus de glucose et de lysine ou d’arginine). Une formation accrue d’âges a lieu chez les patients diabétiques mal réglementés. Différentes études ont montré que la liaison de ces ÂGES aux cellules non diabétiques, sans stimulation, entraîne une augmentation de la production de cytokines, il semble donc que la formation accrue de ces ÂGEs chez les diabétiques puisse être responsable de l’augmentation de la sécrétion de cytokines basales.

2.1.3 Hyperglycémie /glucosurie

Selon les critères de l’OMS de 1985, le DM est défini comme une concentration de glucose à jeun d’au moins 7,8 mmol l-1 ou une concentration de glucose de 2 h de 11,1 mmol l−1 ou plus. À la suite de cela, les patients atteints de DM (également avec des médicaments) ont très souvent une hyperglycémie. Cet environnement hyperglycémique peut améliorer la virulence de certains microorganismes. Un exemple est Candida albicans, qui exprime une protéine de surface qui a une grande homologie avec le récepteur du facteur de complément 3b (CR3). Normalement, l’opsonisation des microorganismes a lieu par fixation du facteur de complément 3b (C3b). Les récepteurs sur les cellules phagocytaires reconnaissent ce C3b lié et s’attachent, amorçant ainsi l’ingestion et la mise à mort. Dans un environnement hyperglycémique, l’expression de la protéine de type récepteur de C. albicans est augmenté, ce qui entraîne une liaison compétitive et une inhibition de la phagocytose médiée par le complément. Un autre exemple est la présence de glucosurie, telle que trouvée chez des patients mal réglementés. Nous avons montré que la glucosurie améliore la croissance bactérienne de différentes souches d’Escherichia coli, ce qui joue probablement un rôle dans l’augmentation de l’incidence des infections des voies urinaires chez les patients diabétiques.

Il semblait donc qu’une régulation optimale du diabète pouvait diminuer la virulence de certains microorganismes pathogènes.

2.1.4 D’autres facteurs sériques

Des tests in vitro analysant les fonctions des cellules polymorphonucléaires non diabétiques (PMN) sont réalisés en incubant ces cellules avec du plasma dérivé de patients atteints de DM. Ces défauts ne sont pas corrélés avec la quantité de glucose présente dans le plasma. Un exemple est l’adhérence accrue des PMN de patients non diabétiques à l’endothélium aortique bovin en présence de plasma diabétique. Cette adhérence accrue entraîne probablement une diminution de la diapédèse et de la formation d’exsudats de PMN. La question se pose de savoir quel facteur dans le sérum diabétique est responsable de la différence mentionnée ci-dessus. Il a été suggéré que les âges jouent un rôle. Étant donné que la formation d’âges est augmentée chez les patients mal régulés, il semblait qu’une régulation optimale du diabète pouvait éventuellement améliorer la réponse de l’hôte.

Une autre substance fréquemment mentionnée dans la pathogenèse des infections chez les patients diabétiques est le zinc. De faibles taux plasmatiques de zinc ont été rapportés chez des patients atteints de DM de type 1 et de type 2. Néanmoins, dans une autre étude, aucune différence de taux de zinc entre les sujets diabétiques et non diabétiques n’a été trouvée. Des études in vitro ont décrit une réponse lymphocytaire perturbée et une dépression de la chimiotaxie chez les PMN diabétiques en présence d’une carence en zinc. D’autres études in vitro avec des PBMC de patients non diabétiques ont montré une excrétion accrue de cytokines pro-inflammatoires induite par le LPS après l’ajout de zinc. Compte tenu des données épidémiologiques contradictoires sur la carence en zinc chez les patients atteints de DM, la pertinence clinique des résultats in vitro mentionnés ci-dessus dans la pathogenèse des infections chez les patients diabétiques reste incertaine.

En conclusion, certaines fonctions immunitaires humorales innées (cytokines, complément) sont diminuées et certaines restent les mêmes chez les patients atteints de DM par rapport à ceux sans DM.

2.2 Immunité innée cellulaire – PMNs

2.2.1 Chimiotaxie

Une chimiotaxie significativement plus faible a été observée chez les PMN des patients diabétiques (type 1 et type 2) que chez ceux des témoins. Nous n’avons cependant pas pu démontrer cette différence dans notre étude dans laquelle nous avons étudié la fonction du PMN chez les femmes atteintes de DM et de bactériurie asymptomatique par rapport aux femmes diabétiques non bactériuriques et aux témoins sains. Toutes les études ont utilisé du sérum de témoins sains. Il est possible que les différents stimuli (zymosan, complément) des PMN et les différences de caractéristiques du patient (durée, régulation et complications du DM, du DM de type 1 ou du DM de type 2) dans les études mentionnées ci-dessus puissent expliquer ces résultats contradictoires. Aucune corrélation n’a été trouvée entre la concentration de glucose ou l’hémoglobine A1c (HbA1c, qui est un marqueur sérique pour la régulation du DM) et les réponses chimiotactiques, bien qu’une étude ait montré une réduction supplémentaire de la chimiotaxie chez les patients atteints d’hyperglycémie. Fait intéressant, l’une des autres études a montré que les réponses chimiotactiques des PMN n’ont pas changé après l’incubation du glucose ou de l’insuline, mais sont revenues à des valeurs normales après l’incubation avec le glucose et l’insuline ensemble. Étant donné que la plupart des fonctions PMN sont des processus dépendants de l’énergie, une production d’énergie adéquate est nécessaire pour une fonction PMN optimale. Le glucose a besoin d’insuline pour entrer dans les PMN pour générer cette énergie, ce qui peut expliquer l’amélioration de la réponse chimiotactique après l’ajout de ces deux substances.

2.2.2 Observance

Des données contradictoires ont été rapportées sur l’observance in vitro des PMN diabétiques sans stimulation. En revanche, aucune différence n’a été trouvée entre les PMN diabétiques et les PMN témoins après stimulation. Aucune corrélation n’a été trouvée entre le glucose plasmatique ou l’HbA1c et l’observance. Cependant, chez un petit nombre de patients atteints d’hyperglycémie non traitée de type 1 et de type 2, la diminution de l’adhérence des PMN aux colonnes de fibres de nylon a augmenté après correction de l’hyperglycémie. Bien entendu, l’adhérence aux colonnes de fibres de nylon n’est pas la même que pour les cellules endothéliales en tant que première étape de la réaction inflammatoire. Cependant, encore une fois, une meilleure réglementation du SM semblait augmenter la réponse de l’hôte.

2.2.3 Phagocytose

Les PMN des patients diabétiques ont montré la même capacité phagocytaire et une capacité phagocytaire inférieure par rapport aux PMN des témoins. La concentration moyenne d’HbA1c était plus faible (meilleure régulation) chez les patients sans phagocytose altérée que chez ceux avec phagocytose altérée. Une étude a montré une relation inverse entre les taux d’HbA1c et le taux de phagocytose. Une autre étude a montré que la phagocytose diminuée s’est améliorée, mais n’est pas devenue normale après 36 h de normoglycémie. Par conséquent, il semble que l’altération de la phagocytose se retrouve chez les PMN isolés de patients mal régulés et qu’une meilleure régulation du DM entraîne une amélioration de la fonction phagocytaire.

2.2.4 Sursaut oxydatif

La chimiluminescence (CL) correspond à l’émission de lumière produite directement ou indirectement au cours d’une réaction chimique. Ce phénomène est souvent utilisé pour évaluer le potentiel oxydatif des PMN, un processus au cours duquel les radicaux libres sont synthétisés tôt dans le processus phagocytotique. Le CL est bien corrélé avec l’activité antimicrobienne et peut être utilisé comme mesure de la capacité phagocytotique. Par rapport aux témoins, la CL à l’inclusion était plus élevée ou la même chez les PMN des patients diabétiques. Ces études ont également montré qu’après stimulation, le CL des PMN diabétiques était inférieur à celui des PMN témoins. Il est possible que la réaction des PMN diabétiques aux stimuli soit éteinte à la suite du CL au repos plus élevé. Dans notre étude, nous n’avons trouvé aucune différence de CL après stimulation entre les patients diabétiques et les témoins. En général, cependant, les patients de notre étude étaient mieux réglementés que ceux des études précédentes, ce qui peut probablement expliquer ces différents résultats.

2.2.5 Mise à mort

Les données sur l’activité bactéricide des PMN diabétiques ont donné des résultats contradictoires. En général, cependant, la capacité de tuer des PMN diabétiques est inférieure à celle des PMN témoins. Encore une fois, des différences dans les caractéristiques du patient (voir Rubrique 2.2.1) ou les microorganismes utilisés peuvent expliquer ces différents résultats. Une fonction de destruction altérée des PMN diabétiques a été trouvée dans toutes les études utilisant Staphylococcus aureus comme microorganisme, mais pas dans les études dans lesquelles la mise à mort de C. albicans a été utilisée comme mesure. La mise à mort a été altérée dans une étude utilisant du sérum non diabétique pour l’opsonisation, mais pas dans une autre. Ainsi, sur la base de ces études, nous ne pouvons tirer aucune conclusion sur l’effet du sérum non diabétique sur la destruction des cellules diabétiques. Aucune corrélation n’a été trouvée avec le niveau glycémique, bien que certaines études aient montré que l’activité bactéricide s’améliorait, mais ne se normalisait pas après avoir atteint la normoglycémie.

2.2.6 Influence des infections

Dans une étude menée dans notre hôpital, nous n’avons pu démontrer aucune différence de chimiotaxie, de phagocytose, de CL et de mise à mort entre les PMN de femmes diabétiques atteintes de bactériurie, de femmes diabétiques sans bactériurie et de témoins non diabétiques. De plus, une étude antérieure n’a montré aucune différence de phagocytose et de mise à mort entre les patients diabétiques avec et sans infections récurrentes. Ainsi, ces études n’indiquent pas que la présence d’infections influence les fonctions du PMN.

En conclusion, outre certains des résultats contradictoires des études mentionnées ci-dessus, différentes perturbations chez les diabétiques par rapport aux fonctions PMN témoins sont décrites. Cependant, la pertinence clinique de ces études in vitro reste incertaine, principalement en raison des différences dans les tests effectués. Il est possible que seule une combinaison de défauts des fonctions PMN joue un rôle in vivo. La plupart des études montrent une amélioration des fonctions des PMN après une meilleure régulation métabolique du DM.

2.3 Immunité innée cellulaire – monocytes / macrophages

Une chimiotaxie altérée et une phagocytose des monocytes de patients diabétiques ont été décrites. Comme le plasma provenant de témoins sains ne provoque pas de changement significatif de la capacité phagocytotique des monocytes diabétiques, il semble que cette altération de la fonction soit causée par un défaut intrinsèque des monocytes eux-mêmes.

Une réponse immunitaire plus faible chez les enfants atteints de DM de type 1 par rapport aux témoins a été observée après l’administration intradermique (au lieu d’intramusculaire) du vaccin contre l’hépatite B. Il a été suggéré que cette réponse plus faible est probablement en partie le résultat d’une altération de la fonction des macrophages dans ce groupe de patients.

En combinaison avec la diminution de la production de cytokines pro-inflammatoires mentionnée précédemment après stimulation du LPS chez les patients atteints de DM de type 1, il semble que les fonctions monocytaires / macrophages soient altérées chez les patients atteints de DM de type 1. Le mécanisme pathogène reste flou. D’autres recherches doivent être faites pour expliquer ce phénomène intéressant.

3 Adhérence

L’adhérence d’un microorganisme aux cellules muqueuses ou épithéliales est une étape importante de la pathogenèse des infections. Des facteurs liés à l’hôte peuvent influencer cette observance. Par exemple, les femmes atteintes d’infections urinaires récurrentes ont une plus grande adhérence d’E. coli à leurs cellules vaginales et buccales par rapport aux témoins.

L’infection à C. albicans est fréquente chez les patients diabétiques. Puisque l’infection est principalement précédée par la colonisation Aly et al. a étudié quels facteurs de risque augmentaient le risque de portage du candida chez les patients diabétiques. Les facteurs de risque de portage du Candida par voie orale chez les patients atteints de DM de type 1 étaient un âge plus bas et un taux d’HbA1c plus élevé (mauvaise régulation du DM). Le port continu de prothèses dentaires et la présence de glucosurie (également une indication d’une mauvaise régulation du DM) augmentaient le risque de portage de Candida chez les patients atteints de DM de type 2, le nombre moyen de cigarettes fumées par jour était corrélé au portage de Candida chez les patients de DM de type 1 et de type 2 regroupés. Cameron et coll. on a extrait des lipides de cellules épithéliales buccales humaines et constaté, à l’aide de tests de superposition de chromatogrammes, que certaines souches de C. albicans se lient à des souches contenant du fucose et d’autres souches de C. albicans à des lipides contenant de la N-acétylgalactosamine extraits de cellules buccales humaines. Les auteurs concluent que l’existence de plusieurs systèmes récepteurs de l’adhésine contribue à la virulence de C. albicans. La composition en glucides des récepteurs joue probablement un rôle important dans la susceptibilité aux infections. Il a été démontré que les patients gravement malades ont une quantité réduite de galactose et d’acide sialique sur leurs cellules buccales, par rapport aux patients peu malades et aux témoins sains. Les chercheurs ont mentionné que ces modifications des récepteurs pourraient entraîner une adhérence accrue des micro-organismes et jouer un rôle dans la prévalence élevée de la colonisation bactérienne à Gram négatif dans les voies respiratoires de ces patients. Ce mécanisme d’adhérence accrue, dû à une modification de la composition glucidique des récepteurs, est peut-être également présent chez les patients diabétiques. Les cellules buccales de 50 patients diabétiques (DM de type 1 et de type 2) ont montré une adhérence accrue in vitro de C. albicans par rapport aux cellules buccales des témoins. Une incidence significativement plus élevée d’infection à Candida, mais pas de portage de Candida, a également été observée dans ce groupe de patients (12% contre 0%). Cependant, aucune relation n’a été trouvée entre la fréquence ou la quantité de Candida et l’âge, la durée, la régulation ou le type de DM. Cette adhérence accrue aux cellules diabétiques pourrait également jouer un rôle pour d’autres microorganismes, par exemple l’adhérence de E. coli aux cellules uroépithéliales, ce qui expliquerait la prévalence accrue des infections chez les patients atteints de DM.

En conclusion, les perturbations de l’immunité innée cellulaire jouent un rôle dans la pathogenèse de la prévalence accrue des infections chez les patients atteints de SM (tableau 1). En général, une meilleure régulation du DM conduit à une amélioration de la fonction cellulaire. Un deuxième mécanisme important est l’adhérence accrue du microorganisme aux cellules diabétiques. De plus, certains microorganismes deviennent plus virulents dans un environnement riche en glucose.