糖尿病患者における免疫機能不全（DM）

要約

糖尿病患者（DM）は、DMを有さない患者よりも感染 この患者群では、感染の経過もより複雑です。 感染症のこの増加した有病率の考えられる原因の一つは、免疫の欠陥である。 Ｉｎｖｉｔｒｏでの細胞応答の減少に加えて，糖尿病患者における適応免疫の障害は記載されていない。 体液性自然免疫における異なる障害（低補体因子4、刺激後のサイトカイン応答の減少）は、糖尿病患者において記載されている。 しかし、これらの知見の臨床的関連性は明らかではない。 細胞性自然免疫に関して、ほとんどの研究は、対照の細胞と比較して、糖尿病多形核細胞および糖尿病単球/マクロファージの機能（走化性、食作用、殺傷）の減 一般に、ＤＭのより良好な調節は、これらの細胞機能の改善をもたらす。 さらに、いくつかの微生物は、高グルコース環境でより毒性になる。 糖尿病患者における感染の有病率の増加をもたらすことができる別の機構は、非糖尿病細胞と比較して糖尿病に対する微生物の付着の増加である。 これはCandida albicansのために記述されていました。 おそらく、受容体の炭水化物組成がこの現象において役割を果たす。

1はじめに

糖尿病（DM）患者では感染の発生率が増加しています。 これらの感染症のいくつかはまた、非糖尿病患者よりも糖尿病患者において複雑な経過を有する可能性が高い。 例えば、糖尿病性ケトアシドーシスは、症例の75％において感染によって沈殿または複雑化する。 感染症およびケトアシドーシスを有する患者の死亡率は43％である。 101 293成人入院患者の前向き研究では、菌血症の1640エピソードが診断された。 研究された1000人の入院患者のうち、dmを有する患者では細菌の2/3が見られ、DMを有さない患者では1/3が見られた（P<0.001）。 DM患者のこの高い感染率には、どの病原機序が関与しているのかという疑問が生じます。 考えられる原因には、免疫の欠陥、糖尿病細胞への微生物の付着の増加、微小および大血管症または神経障害の存在、およびこの患者群における多数の医

免疫系は、先天性免疫系と適応性-体液性免疫系または細胞性免疫系に分けることができる。 液性適応免疫に関しては，ｄｍ患者の血清抗体濃度は正常であり，肺炎球菌ワクチンおよび非糖尿病コントロールによるワクチン接種に応答する。 さらに、筋肉内B型肝炎ワクチンに対する免疫応答において、DM1型の小児と対照との間に差異は示されていない。 適応細胞性免疫に関しては，制御が不十分な疾患を有する糖尿病患者のリンパ球において，異なる刺激に対する増殖応答の阻害が観察されている。 異常な遅延型過敏反応（細胞性免疫）は、DM1型および2型患者においても記載されている。 それにもかかわらず、DMを有する患者は、DMのない患者よりも頻繁にニューモシスチスカリニ肺炎またはマイコバクテリア感染症（ヒト免疫不全ウイルスに感染した患者のような適応細胞性免疫機能不全を有する患者に見られるように）を有さない。 だから、問題は、これらのin vitro外乱がin vivoでどのように重要であるか残っています。

以上を考慮すると、糖尿病患者と非糖尿病患者の自然免疫の違い、および糖尿病患者と非糖尿病細胞への微生物の付着の違いが、これらの患者の感染率の増加の病因においてより重要であると思われる。 これら二つの主題についての研究は、この記事でレビューされています。

2先天性免疫の欠陥

2.1体液性先天性免疫

2.1。1補体機能

86人のDM1型患者を対象とした研究では、22人（26％）が血清補体第4因子濃度（C4）を正常範囲を下回っていた。 低いC4値は、消費の結果ではないように見えました。 非糖尿病の一卵性双生児もc4濃度が正常以下であり、c4をコードする遺伝子は抗原DR3およびDR4（白人糖尿病患者の95％で発現し、一般集団の40％とは対照的である）と関連しているため、このC4の減少は遺伝現象である可能性があることを示唆している。 しかし、単離されたC4欠乏症は、非糖尿病患者における感染の既知の危険因子ではないため、DM患者における感染リスクの増加に重要な役割を果た

2.1.2サイトカイン

糖尿病患者の全血、末梢血単核細胞（PBMCs）、単離された単球を用いた研究は、刺激のある研究とない研究に分けなければならない。 刺激なしDM型1患者における腫瘍壊死因子a（TNF-α）濃度、dm型2患者におけるインターロイキン（IL）6濃度、およびDM型1および2患者におけるIL-8濃度が研究されている。 TNF-α、IL-6およびIL-8の上昇した安静時値は、非糖尿病コントロールと比較して糖尿病患者で発見されました。

PBMCsおよび刺激後の糖尿病患者の単球を用いた研究では、以下の結果が示されています: ある研究では、リポ多糖（ＬＰＳ）に応答したＰｂｍｃのＩＬ−１分泌は、糖尿病（１型および２型）Ｐｂｍｃで減少したが、ＴＮＦ−α応答は対照細胞と同じであった。 別の研究では、DM型1患者の単球は、IL-1およびIL-6の有意に低い産生を示したが、DM型2患者および非糖尿病対照の単球と比較して、LPSによる刺激後、TNF-α濃度 おそらくTNF-αのほとんどはすでに24時間の潜伏期間後に消失した。 グルコースもインスリンも単離された単球におけるIL-1またはIL-6の産生に影響を示さなかったので、LPSによる刺激後の産生の減少は、糖尿病細胞の内 糖尿病細胞の安静時値の上昇は、刺激に対する耐性の誘導をもたらし、刺激後のサイトカイン分泌を低下させる可能性がある。 この現象は、非糖尿病細胞において既に説明されている。

異なるグルコース濃度の添加後の非糖尿病患者のPBMCsによるサイトカイン排泄の研究は、糖尿病細胞を用いた研究と同等の結果を示している。 一つの研究は、異なるグルコース濃度の添加後、非糖尿病の非刺激単球が増加したTNF-αおよびIL-6応答を示したことを示した。 別の研究では、pokeweed mitogen刺激後に、グルコースの添加後にIL-2、IL-6およびIL-10濃度が低いことが示された（用量応答効果を有する）。 おそらく、上述した耐性の誘導もこれらの結果を説明することができる。 すなわち、ブドウ糖の存在はより高い休息のcytokineの生産をもたらします;刺激の後で、しかし、このcytokineの生産はブドウ糖なしで状態と比較されて損なわれ 増加した基底のcytokineの分泌の役割を担うかもしれない別の物質は進められたglycationの最終生成物（ブドウ糖およびリジンまたはアルギニンの残余のプロダ 年齢の増加した形成は、不十分に調節された糖尿病患者で起こる。 異なった調査は非糖尿病細胞へのこれらのAGEsの結合が、刺激なしで、高められたcytokineの生産をもたらすことを示しました、従って糖尿病患者のこれらのAGEsの高められた形成が高められた基底のcytokineの分泌に責任があるかもしれないことが考えられました。

2.1.3高血糖/糖尿病

1985年のWHO基準によれば、DMは空腹時グルコース濃度が7.8mmol l−1以上、または2-hグルコース濃度が11.1mmol l−1以上であると定義されている。 この結果、DMを有する患者（投薬も含む）は非常に頻繁に高血糖を有する。 この高血糖環境は、特定の微生物の病原性を高めることができる。 一例は、補体因子3b（CR3）の受容体と大きな相同性を有する表面タンパク質を発現するカンジダアルビカンスである。 通常、微生物のオプソニン化は、補体因子３ｂ（Ｃ３Ｂ）の結合によって起こる。 貪食細胞上の受容体は、この結合したC3Bを認識して付着し、それによって摂取および殺害を開始する。 高血糖環境では、Cの受容体様タンパク質の発現が起こる。 albicansは補体仲介された食作用の競争の結合そして阻止で起因する増加されます。 別の例は、不十分に規制された患者に見られるように、グルコ尿症の存在である。 糖尿病患者における尿路感染症の発生率の増加に関与していると考えられる異なる大腸菌株の細菌増殖を促進することを示した。

だから、最適な糖尿病調節は、いくつかの病原性微生物の病原性を低下させることができるように見えた。

2.1.4その他の血清因子

非糖尿病性多形核細胞（PMNs）の機能を分析するIn vitro試験は、これらの細胞をDM患者由来の血漿とインキュベートすることによって行 これらの欠陥は、血漿中に存在するグルコースの量と相関しない。 一例は、糖尿病性血漿の存在下での非糖尿病患者のＰｍｎのウシ大動脈内皮への付着の増加である。 この増加した付着はおそらくpmnsのdiapedesisそして滲出物の形成の減少をもたらす。 糖尿病血清中のどの因子が上記の違いの原因であるかという疑問が生じる。 年齢が役割を果たすことが示唆されている。 調節が不十分な患者ではＡｇｅｓの形成が増加するため，最適な糖尿病調節が宿主応答を改善する可能性があると考えられた。

糖尿病患者の感染症の病因においてよく言及されているもう一つの物質は亜鉛である。 低い血しょう亜鉛レベルはDMのタイプ1およびタイプ2の患者で報告されました。 それにもかかわらず、別の研究では、糖尿病患者と非糖尿病患者の間の亜鉛レベルの差は見出されなかった。 In vitro研究では、亜鉛欠乏症が存在したときに糖尿病PMNsにおけるリンパ球応答の乱れと走化性の低下を記載しました。 非糖尿病患者のＰｂｍｃを用いた他のｉｎｖｉｔｒｏ研究では，亜鉛添加後の炎症性サイトカインのｌｐｓ誘発排せつの増加を示した。 DM患者における亜鉛欠乏に関する矛盾した疫学的データを考慮すると、糖尿病患者における感染症の病因における上記のin vitro結果の臨床的関連性は

結論として、いくつかの先天性（サイトカイン、補体）体液性免疫機能が低下し、いくつかはDMを有する患者ではDMを有さない患者と比較して同じままである。

2.2細胞性自然免疫—PMNs

2.2.1走化性

糖尿病患者（1型および2型）のPMNsでは、対照よりも有意に低い走化性が見出されている。 しかし，非細菌性糖尿病女性および健常対照と比較して，ＤＭおよび無症候性細菌尿症の女性におけるＰＭＮ機能を研究した研究では，この違いを示すことができなかった。 すべての研究では、健康な対照からの血清を使用した。 PMNsの異なる刺激（zymosan、補体）および上記の研究における患者の特徴（DM、DM型1またはDM型2の持続時間、調節および合併症）の違いは、これらの矛盾した結果を説明することができる可能性がある。 グルコース濃度またはヘモグロビンA1C（DMの調節のための血清マーカーであるHba1C）レベルと走化性応答との間に相関は見られなかったが、ある研究では高血糖患者における走化性のさらなる低下を示した。 興味深いことに、他の研究の一つは、PMNsの走化性応答は、グルコースまたはインスリンのいずれかのインキュベーション後に変化しなかったが、一緒にグルー ほとんどのＰＭＮ関数はエネルギー依存プロセスであるため，最適なｐｍｎ関数には十分なエネルギー生成が必要である。 グルコースはこのエネルギーを生成するためにｐｍｎに入るためにインスリンを必要とし，これら二つの物質を添加した後の走化性応答の改善を説明することができる。

2.2.2アドヒアランス

刺激なしの糖尿病性PMNsのin vitroアドヒアランスに関する矛盾するデータが報告されている。 対照的に、刺激後の糖尿病性Ｐｍｎと対照Ｐｍｎとの間に差は見出されなかった。 血漿グルコースまたはHba1Cと付着との間に相関は認められなかった。 しかし、未治療の高血糖を有するDM1型およびDM型2型患者の少数では、高血糖を矯正した後、ナイロン繊維カラムへのPMNsの付着の減少が増加した。 もちろん、ナイロン繊維カラムへの付着は、炎症反応の最初のステップとしての内皮細胞と同じではありません。 しかし、再びDMのより良い調節は、ホスト応答を増加させるように見えた。

2.2.3食作用

糖尿病患者のPMNsは、対照のPMNsと比較して同じであり、食作用能力が低いことを示している。 平均Hba1C濃度は、食作用障害のない患者では、食作用障害を有する患者よりも低かった（より良い調節）。 一つの研究は、Hba1Cレベルと食作用速度との間の逆の関係を示した。 別の研究では、食作用の減少が改善されたが、正常血糖の36時間後に正常にならなかったことが示された。 したがって，調節が不十分な患者から単離されたＰｍｎには食作用の障害が見られ，ＤＭのより良い調節が改善された食作用機能をもたらすと考えられる。

2.2.4酸化バースト

化学ルミネセンス(CL)は、化学反応の過程で直接的または間接的に生成される光の放出に対応します。 この現象は、多くの場合、フリーラジカルが食作用プロセスの初期に合成されるプロセスであるPMNsの酸化電位を評価するために使用されます。 ＣＬは抗菌活性とよく相関し，食作用能の尺度として使用することができる。 対照と比較して、ベースラインでのCLは、糖尿病患者のPMNsで高かったか、または同じであった。 これらの研究はまた、刺激後、糖尿病性ＰｍｎのＣＬが対照ＰｍｎのＣＬよりも低いことを示した。 糖尿病性Ｐｍｎの刺激に対する反応は、より高い安静時ＣＬの結果として急冷される可能性がある。 我々の研究では、糖尿病患者と対照の間で刺激後のCLに差は見られなかった。 しかし、一般的に、我々の研究の患者は、以前の研究の患者よりも良好に規制されており、おそらくこれらの異なる結果を説明する可能性がある。

2.2.5殺害

糖尿病性Pmnの殺菌活性に関するデータは矛盾する結果をもたらした。 しかし、一般に、糖尿病性Ｐｍｎの殺傷能力は、対照Ｐｍｎの殺傷能力よりも低い。 繰り返しますが、患者の特性のいずれかの違い（セクション2.2を参照してください。1)または使用される微生物はこれらの異なった結果を説明してもよい。 糖尿病性Ｐｍｎの殺傷機能障害は，黄色ブドウ球菌を微生物として用いたすべての研究で認められたが，Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓの殺傷を尺度として用いた研究では認められなかった。 オプソニン化のために非糖尿病血清を使用したある研究では死滅が損なわれたが、別の研究では損なわれなかった。 したがって、これらの研究に基づいて、我々は糖尿病細胞の死滅に対する非糖尿病血清の効果についての結論を引き出すことはできない。 いくつかの研究では、殺菌活性は改善されたが、正常血糖を達成した後に正常化しなかったことが示されているが、血糖レベルとの相関は見られなかった。

2.2.6感染症の影響

当院での研究では、細菌尿症の糖尿病女性、細菌尿症のない糖尿病女性、および非糖尿病対照のPMNs間で走化性、食作用、CL、および殺 さらに、以前の研究では、再発性感染症の有無にかかわらず、糖尿病患者の食作用および殺害に差はなかった。 したがって、これらの研究は、感染の存在がPMN機能に影響を与えることを示していない。

結論として、上記の研究における矛盾する結果のいくつかに加えて、対照PMN機能と比較して糖尿病の異なる障害が記載されている。 しかし、これらのin vitro試験の臨床的関連性は、主に実施された試験の違いのために、不確実なままである。 ＰＭＮ機能における欠陥の組み合わせのみがｉｎ ｖｉｖｏで役割を果たす可能性がある。 ほとんどの調査はDMのよりよい新陳代謝の規則の後でPMN機能の改善を示します。

2.3細胞性自然免疫—単球/マクロファージ

糖尿病患者の単球の走化性障害および食作用の両方が記載されている。 健常対照からの血漿は糖尿病単球の食作用能に有意な変化を引き起こさないので、この機能障害は単球自体の本質的な欠陥によって引き起こされると思われる。

B型肝炎ワクチンの皮内投与後（筋肉内投与ではなく）、対照と比較してDM1型の小児の免疫応答が低いことが判明した。 この低い応答はおそらく部分的にこの患者群のマクロファージ機能障害の結果であることが示唆されている。

DM1型患者におけるLPS刺激後の炎症誘発性サイトカインの産生の減少と組み合わせて、DM1型患者では単球/マクロファージ機能が損なわれていると考えられた。 病原性のメカニズムは不明のままである。 この興味深い現象を説明するためには、さらなる研究が行われなければならない。

3付着

粘膜または上皮細胞への微生物の付着は、感染症の病因において重要なステップである。 ホスト関連の要因は、この遵守に影響を与える可能性があります。 例えば、再発性尿路感染症を有する女性は、対照と比較して、膣および頬細胞に対する大腸菌のより大きな付着を有する。

c.albicansの伝染は糖尿病性の患者に頻繁にあります。 感染症は主に植民地化が先行するので、Aly et al. 糖尿病患者におけるカンジダ運送のリスクを増加させる危険因子を調査した。 DMタイプ1の患者における経口カンジダキャリッジの危険因子は、より低い年齢とより高いHba1Cレベル（DMの悪い調節）であった。 義歯の継続的な着用と糖尿病の存在（また、悪いDM規制の指標）は、DMタイプ2患者におけるカンジダキャリッジのリスクを増加させ、一日あたりの喫煙 キャメロン他 ヒト頬上皮細胞から脂質を抽出し、クロマトグラムオーバーレイアッセイを用いて、いくつかのC.albicans株がフコース含有および他のC.albicans株に結合し、ヒト頬細胞から抽出されたN-アセチルガラクトサミン含有脂質に結合することを見出した。 著者らは、いくつかのアドヘシン受容体系の存在がC.albicansの病原性に寄与していると結論づけている。 受容体の炭水化物組成は、おそらく感染に対する感受性において重要な役割を果たす。 重症患者は、軽度の患者および健康な対照と比較して、頬細胞上のガラクトースおよびシアル酸の量が減少していることが示されている。 研究者らは、これらの受容体の変化は、おそらく微生物の付着を増加させ、これらの患者の気道におけるグラム陰性細菌のコロニー形成の高い有病率 変更された受容体炭水化物組成に起因する増加した付着のこのメカニズムは、おそらく糖尿病患者にも存在する可能性がある。 50糖尿病患者（DMタイプ1およびタイプ2）からの頬細胞は、コントロールからの頬細胞に比べてC.albicansのin vitroでの付着の増加を示した。 カンジダ感染の有意に高い発生率ではなく、カンジダキャリッジは、また、この患者群（12％対0％）で発見されました。 しかし，カンジダの頻度または量と年齢，持続時間，調節，またはＤＭのタイプとの間には関係は認められなかった。 糖尿病細胞へのこの増加した付着はまた、他の微生物、例えばＥの付着のための役割を果たすかもしれない。 尿上皮細胞に対する大腸菌は、DM患者における感染の有病率の増加を説明するであろう。

結論として、細胞性自然免疫の障害は、DM患者における感染の有病率の増加の病因において役割を果たす（表1）。 一般に、ＤＭのより良好な調節は、細胞機能の改善をもたらす。 第二の重要なメカニズムは、糖尿病細胞への微生物の付着の増加である。 さらに、いくつかの微生物は、高グルコース環境でより毒性になる。