disfuncție imună la pacienții cu diabet zaharat (DM)

rezumat

pacienții cu diabet zaharat (DM) au infecții mai des decât cei fără DM. Cursul infecțiilor este, de asemenea, mai complicat la acest grup de pacienți. Una dintre cauzele posibile ale acestei prevalențe crescute a infecțiilor este defectele imunității. În afară de unele răspunsuri celulare scăzute in vitro, nu au fost descrise tulburări ale imunității adaptive la pacienții diabetici. La pacienții diabetici au fost descrise diferite tulburări (factor de complement scăzut 4, răspuns citokinic scăzut după stimulare) în imunitatea înnăscută umorală. Cu toate acestea, relevanța clinică a acestor constatări nu este clară. În ceea ce privește imunitatea înnăscută celulară, majoritatea studiilor arată scăderea funcțiilor (chemotaxie, fagocitoză, ucidere) ale celulelor polimorfonucleare diabetice și ale monocitelor/macrofagelor diabetice comparativ cu celulele de control. În general, o mai bună reglare a DM duce la o îmbunătățire a acestor funcții celulare. Mai mult, unele microorganisme devin mai virulente într-un mediu ridicat de glucoză. Un alt mecanism care poate duce la creșterea prevalenței infecțiilor la pacienții diabetici este o aderență crescută a microorganismelor la diabetici comparativ cu celulele nondiabetice. Acest lucru a fost descris pentru Candida albicans. Eventual compoziția de carbohidrați a receptorului joacă un rol în acest fenomen.

1 Introducere

incidența infecțiilor este crescută la pacienții cu diabet zaharat (DM) . Unele dintre aceste infecții sunt, de asemenea, mai susceptibile de a avea un curs complicat la diabetici decât la pacienții nondiabetici . Cetoacidoza diabetică, de exemplu, este precipitată sau complicată de o infecție în 75% din cazuri. Rata mortalității pacienților cu infecție și cetoacidoză este de 43%. Într-un studiu prospectiv pe 101 293 de pacienți adulți spitalizați, au fost diagnosticate 1640 de episoade de bacteremie. Din 1000 de pacienți spitalizați studiați, 2/3 din bacteremii au fost găsite la pacienții cu DM, comparativ cu 1/3 la pacienții fără DM (P<0,001) . Se pune apoi întrebarea cu privire la mecanismele patogenetice care sunt responsabile pentru această rată ridicată de infecție la pacienții cu DM. Cauzele posibile includ defecte ale imunității, o aderență crescută a microorganismelor la celulele diabetice, prezența micro – și macroangiopatiei sau neuropatiei și numărul mare de intervenții medicale la acest grup de pacienți.

sistemul imunitar poate fi împărțit în sistemul imunitar înnăscut și adaptativ-umoral sau celular. În ceea ce privește imunitatea adaptivă umorală, concentrațiile serice de anticorpi la pacienții cu MD sunt normale și răspund la vaccinarea cu vaccin pneumococic, precum și la controalele nondiabetice . În plus, nu s-au evidențiat diferențe în ceea ce privește răspunsul imun la vaccinul hepatitic B intramuscular între copiii cu DM tip 1 și grupurile de control . În ceea ce privește imunitatea celulară adaptivă, inhibarea răspunsului proliferativ la diferiți stimuli a fost observată în limfocitele diabeticilor cu boală slab controlată . O reacție anormală de hipersensibilitate de tip întârziat (imunitate mediată celular) a fost, de asemenea, descrisă la pacienții cu DM tip 1 și tip 2 . Cu toate acestea, pacienții cu MD nu prezintă pneumonie cu Pneumocystis carinii sau infecții micobacteriene (așa cum se observă la pacienții cu disfuncții ale imunității adaptiv-celulare, cum ar fi pacienții infectați cu virusul imunodeficienței umane) mai frecvent decât pacienții fără MD. Deci, întrebarea rămâne cât de importante sunt aceste tulburări in vitro in vivo.

având în vedere cele de mai sus, se pare că diferențele de imunitate înnăscută între pacienții diabetici și nondiabetici și în aderența microorganismelor la celulele diabetice și nondiabetice sunt mai importante în patogeneza prevalenței crescute a infecțiilor la acești pacienți. Studiile despre aceste două subiecte sunt revizuite în acest articol.

2 defecte ale imunității înnăscute

2.1 imunitatea înnăscută umorală

2.1.1 Funcția complementului

într-un studiu efectuat la 86 de pacienți cu MD de tip 1, 22 (26%) au avut o concentrație serică a factorului complement 4 (C4) sub limitele normale . Valorile C4 scăzute nu par a fi rezultatul consumului. Deoarece gemenii identici nondiabetici au avut, de asemenea, o concentrație de C4 sub normal, iar genele care codifică C4 sunt legate de antigenele DR3 și DR4 (care sunt exprimate la 95% dintre pacienții diabetici caucazieni, spre deosebire de 40% din populația generală), autorii sugerează că acest C4 redus poate fi un fenomen moștenit . Cu toate acestea, un deficit izolat de C4 nu este un factor de risc cunoscut pentru infecții la pacienții nondiabetici și, prin urmare, pare să nu joace un rol important în riscul crescut de infecții la pacienții cu DM.

2.1.2 citokinele

studiile cu sânge integral, celule mononucleare din sângele periferic (Pbmc) și monocite izolate ale diabeticilor trebuie împărțite în studii cu și fără stimulare. Fără stimulare , au fost studiate concentrațiile factorului de necroză tumorală a (TNF-XV) la pacienții cu DM tip 1 , concentrațiile de interleukină (IL) 6 la pacienții cu DM tip 2 și concentrațiile de IL-8 la pacienții cu DM tip 1 și 2. Valorile crescute de repaus ale TNF-XV, IL-6 și IL-8 au fost găsite la pacienții diabetici comparativ cu grupurile de control nondiabetice.

studiile cu Pbmc și monocite izolate la pacienții diabetici după stimulare arată următoarele rezultate: într-un studiu, secreția de IL-1 a Pbmc ca răspuns la lipopolizaharidă (LPS) a fost redusă la pbmc diabetice (de tip 1 și 2), în timp ce răspunsul TNF-XV a fost același ca în celulele de control. Într-un alt studiu, monocitele pacienților cu DM de tip 1 au prezentat o producție semnificativ mai mică de IL-1 și IL-6, dar din nou nu s-au măsurat diferențe în concentrațiile TNF-XV, după stimularea cu LPS, comparativ cu monocitele pacienților cu DM de tip 2 și cu controalele nondiabetice . Este posibil ca cea mai mare parte a TNF-XV să dispară deja după perioada de incubație de 24 de ore . Nici glucoza, nici insulina nu au arătat niciun efect asupra producției de IL-1 sau IL-6 în monocite izolate, astfel încât producția scăzută după stimularea cu LPS părea un defect celular intrinsec al celulelor diabetice. Este posibil ca valoarea crescută de repaus a celulelor diabetice să conducă la inducerea toleranței la stimulare, ceea ce duce la scăderea secrețiilor de citokine după stimulare. Acest fenomen a fost deja descris în celulele nondiabetice .

studiile privind excreția citokinelor de către Pbmc la pacienții nondiabetici după adăugarea diferitelor concentrații de glucoză au arătat rezultate comparabile cu studiile cu celule diabetice. Un studiu a arătat că, după adăugarea de concentrații diferite de glucoză, monocitele nestimulate ale nondiabeticelor au arătat un răspuns crescut TNF-XV și IL-6. Un alt studiu a arătat că, după stimularea mitogenului pokeweed, s-au găsit concentrații mai mici de IL-2, IL-6 și IL-10 după adăugarea de glucoză (cu efect doză-răspuns). Eventual, inducerea toleranței, descrisă mai sus, poate explica și aceste rezultate. Cu alte cuvinte, prezența glucozei duce la o producție mai mare de citokine în repaus; după stimulare, totuși, această producție de citokine este afectată în comparație cu situația fără glucoză. O altă substanță care poate juca un rol în creșterea secreției bazale de citokine este produsele finale avansate de glicare (AGEs, care sunt produse ale reziduurilor de glucoză și lizină sau arginină). O formare crescută a vârstelor are loc la pacienții diabetici slab reglementați . Diferite studii au arătat că legarea acestor vârste de celulele nondiabetice, fără stimulare, duce la o producție crescută de citokine , astfel încât se părea că formarea crescută a acestor vârste la diabetici poate fi responsabilă pentru creșterea secreției bazale de citokine.

2.1.3 hiperglicemie/glucozurie

în urma criteriilor OMS din 1985, DM este definită ca o concentrație de glucoză în condiții de repaus alimentar de cel puțin 7,8 mmol l−1 sau o concentrație de glucoză 2-h de 11,1 mmol l−1 sau mai mare . Ca urmare, pacienții cu DM (de asemenea, cu medicamente) au foarte des hiperglicemie. Acest mediu hiperglicemic poate spori virulența anumitor microorganisme. Un exemplu este Candida albicans, care exprimă o proteină de suprafață care are o mare omologie cu receptorul pentru factorul complementar 3b (CR3). În mod normal, opsonizarea microorganismelor are loc prin atașarea factorului de complement 3b (C3b). Receptorii de pe celulele fagocitare recunosc acest C3B legat și se atașează, inițiind astfel ingestia și uciderea. Într-un mediu hiperglicemic, expresia proteinei C asemănătoare receptorului. albicans este crescut, ceea ce duce la legarea competitivă și inhibarea fagocitozei mediate de complement . Un alt exemplu este prezența glucozuriei, așa cum se găsește la pacienții slab reglementați. Am arătat că glucozuria îmbunătățește creșterea bacteriană a diferitelor tulpini de Escherichia coli, care joacă probabil un rol în incidența crescută a infecțiilor tractului urinar la pacienții diabetici.

deci, se părea că o reglare optimă a diabetului poate scădea virulența unor microorganisme patogene.

2.1.4 alți factori serici

testele in vitro care analizează funcțiile celulelor polimorfonucleare nondiabetice (PMN) se efectuează prin incubarea acestor celule cu plasmă derivată de la pacienții cu DM. Aceste defecte nu sunt corelate cu cantitatea de glucoză prezentă în plasmă . Un exemplu este aderența crescută a PMNs a pacienților nondiabetici la endoteliul aortic bovin în prezența plasmei diabetice . Această aderență crescută duce probabil la o scădere a diapedezei și a formării exudatului PMNs . Se pune întrebarea care factor din serul diabetic este responsabil pentru diferența menționată mai sus. S-a sugerat că vârstele joacă un rol. Deoarece formarea vârstelor este crescută la pacienții slab reglementați, se pare că o reglementare optimă a diabetului poate îmbunătăți răspunsul gazdei.

o altă substanță frecvent menționată în patogeneza infecțiilor la pacienții diabetici este zincul. La pacienții cu MD tip 1 și tip 2 s-au raportat concentrații plasmatice scăzute de zinc . Cu toate acestea, într-un alt studiu nu s-au găsit diferențe în nivelurile de zinc între subiecții diabetici și cei nondiabetici . Studiile in vitro au descris un răspuns limfocitar perturbat și depresia chemotaxiei la PMN diabetici atunci când a fost prezent deficitul de zinc . Alte studii in vitro cu Pbmc la pacienți nondiabetici au arătat o excreție crescută indusă de LPS a citokinelor proinflamatorii după adăugarea de zinc . Având în vedere datele epidemiologice contradictorii privind deficitul de zinc la pacienții cu DM, relevanța clinică a rezultatelor in vitro menționate mai sus în patogeneza infecțiilor la pacienții diabetici rămâne neclară.

în concluzie, unele funcții imune umorale înnăscute (citokine, complement) sunt scăzute, iar unele rămân aceleași la pacienții cu DM comparativ cu cei fără DM.

2.2 imunitatea înnăscută celulară — PMNs

2.2.1 chemotaxie

o chemotaxie semnificativ mai mică a fost găsită la PMN la pacienții diabetici (tip 1 și tip 2) decât la cei din grupul de control . Cu toate acestea, nu am putut demonstra această diferență în studiul nostru în care am studiat funcția PMN la femeile cu DM și bacteriurie asimptomatică comparativ cu femeile diabetice nebacteriurice și controalele sănătoase . Toate studiile au folosit ser de la controale sănătoase. Este posibil ca diferiții stimuli (zymosan, complement) ai PMNs și diferențele în caracteristicile pacientului (durata, reglarea și complicațiile DM, DM tip 1 sau DM tip 2) din studiile menționate mai sus să explice aceste rezultate contradictorii. Nu s-a găsit nicio corelație între concentrația de glucoză sau hemoglobina A1c (HbA1c, care este un marker seric pentru reglarea nivelului DM) și răspunsurile chemotactice, deși un studiu a arătat o reducere suplimentară a chemotaxiei la pacienții cu hiperglicemie . Interesant este că unul dintre celelalte studii a arătat că răspunsurile chemotactice ale PMNs nu s-au modificat după incubarea glucozei sau insulinei, ci au revenit la valori normale după incubarea cu glucoză și insulină împreună . Deoarece majoritatea funcțiilor PMN sunt procese dependente de energie, este necesară o producție adecvată de energie pentru o funcție PMN optimă. Glucoza are nevoie de insulină pentru a intra în PMNs pentru a genera această energie, ceea ce poate explica îmbunătățirea răspunsului chemotactic după adăugarea acestor două substanțe.

2.2.2 aderența

au fost raportate date contradictorii cu privire la aderența in vitro a PMN diabetici fără stimulare . În schimb, nu s-au găsit diferențe între PMN-urile diabetice și cele de control după stimulare . Nu s-a găsit nicio corelație între glucoza plasmatică sau HbA1c și complianță . Cu toate acestea, la un număr mic de pacienți cu DM tip 1 și DM tip 2 cu hiperglicemie netratată, aderența scăzută a PMNs la coloanele din fibre de nailon a crescut după corectarea hiperglicemiei . Desigur, aderarea la coloanele din fibre de nailon nu este aceeași cu cea a celulelor endoteliale ca prim pas în reacția de inflamație. Cu toate acestea, din nou, o mai bună reglementare a DM părea să crească răspunsul gazdei.

2.2.3 fagocitoza

PMN-urile pacienților diabetici au prezentat aceeași capacitate fagocitotică și o capacitate mai mică comparativ cu PMN-urile din lotul de control. Concentrația medie de HbA1c a fost mai mică (o mai bună reglare) la pacienții fără fagocitoză afectată decât la cei cu fagocitoză afectată . Un studiu a arătat o relație inversă între nivelurile de HbA1c și rata fagocitotică. Un alt studiu a arătat că fagocitoza scăzută sa îmbunătățit, dar nu a devenit normală după 36 de ore de normoglicemie. Prin urmare, se pare că afectarea fagocitozei se găsește la PMN-urile izolate de la pacienții slab reglementați și că o mai bună reglare a DM duce la o funcție fagocitotică îmbunătățită.

2.2.4 explozie oxidativă

Chemiluminescența (CL) corespunde emisiei de lumină produsă direct sau indirect în cursul unei reacții chimice. Acest fenomen este adesea folosit pentru a evalua potențialul oxidativ al PMNs, un proces în timpul căruia radicalii liberi sunt sintetizați devreme în procesul fagocitotic . CL se corelează bine cu activitatea antimicrobiană și poate fi utilizat ca măsură a capacității fagocitotice . Comparativ cu grupurile de control, CL la momentul inițial a fost mai mare sau același la PMN la pacienții diabetici. Aceste studii au arătat, de asemenea, că, după stimulare, CL al PMN-urilor diabetice a fost mai mic decât cel al PMN-urilor de control. Este posibil ca reacția PMN-urilor diabetice la stimuli să fie stinsă ca urmare a CL-ului de repaus mai mare. În studiul nostru, nu am găsit diferențe în CL după stimulare între pacienții diabetici și controalele. În general, însă, pacienții din studiul nostru au fost mai bine reglementați decât cei din studiile anterioare, ceea ce poate explica probabil aceste rezultate diferite.

2.2.5 uciderea

datele despre activitatea bactericidă a PMN-urilor diabetice au dat rezultate contradictorii . În general, însă, capacitatea de ucidere a PMN-urilor diabetice este mai mică decât cea a PMN-urilor de control. Din nou, diferențele dintre caracteristicile pacientului (vezi pct.2.2.1) sau microorganismele utilizate pot explica aceste rezultate diferite. O funcție de ucidere afectată a PMN-urilor diabetice a fost găsită în toate studiile care utilizează Staphylococcus aureus ca microorganism , dar nu și în studiile în care uciderea lui C. albicans a fost utilizată ca măsură. Uciderea a fost afectată într-un studiu care a folosit ser nondiabetic pentru opsonizare , dar nu și în altul . Astfel, pe baza acestor studii nu putem trage concluzii cu privire la efectul serului nondiabetic asupra uciderii celulelor diabetice. Nu s-a găsit nicio corelație cu nivelul glicemic , deși unele studii au arătat că activitatea bactericidă s-a îmbunătățit, dar nu s-a normalizat după atingerea normoglicemiei .

2.2.6 influența infecțiilor

într-un studiu efectuat în spitalul nostru , nu am putut demonstra diferențe de chemotaxie, fagocitoză, CL și ucidere între PMNs ale femeilor diabetice cu bacteriurie, femei diabetice fără bacteriurie și controale nondiabetice. Mai mult, un studiu anterior nu a arătat diferențe în fagocitoză și ucidere între pacienții diabetici cu și fără infecții recurente . Deci, aceste studii nu indică faptul că prezența infecțiilor influențează funcțiile PMN.

în concluzie, pe lângă unele dintre rezultatele contradictorii din studiile menționate mai sus, sunt descrise diferite tulburări la diabetici în comparație cu funcțiile PMN de control. Cu toate acestea, relevanța clinică a acestor studii in vitro rămâne incertă, în principal din cauza diferențelor dintre testele efectuate. Este posibil ca doar o combinație de defecte ale funcțiilor PMN să joace un rol in vivo. Majoritatea studiilor arată o îmbunătățire a funcțiilor PMN după o mai bună reglare metabolică a DM.

2.3 imunitatea înnăscută celulară — monocite/macrofage

au fost descrise atât chemotaxia afectată, cât și fagocitoza monocitelor pacienților diabetici . Deoarece plasma din controalele sănătoase nu provoacă nicio modificare semnificativă a capacității fagocitotice a monocitelor diabetice , se pare că această funcție afectată este cauzată de un defect intrinsec al monocitelor în sine.

un răspuns imun mai scăzut la copiii cu DM tip 1 comparativ cu grupurile de control a fost găsit după administrarea intradermică (în loc de intramusculară) a vaccinului hepatitic B. S-a sugerat că acest răspuns mai scăzut este probabil parțial rezultatul unei funcții macrofage afectate la acest grup de pacienți .

în combinație cu producția scăzută menționată anterior de citokine proinflamatorii după stimularea LPS la pacienții cu DM de tip 1, s-a părut că funcțiile monocitelor/macrofagelor sunt afectate la pacienții cu DM de tip 1. Mecanismul patogen rămâne neclar. Trebuie făcute cercetări suplimentare pentru a explica acest fenomen interesant.

3 aderența

aderența unui microorganism la celulele mucoase sau epiteliale este un pas important în patogeneza infecțiilor. Factorii legați de gazdă pot influența această aderență. De exemplu, femeile cu infecții recurente ale tractului urinar au o aderență mai mare a E. coli la celulele vaginale și bucale în comparație cu controalele .

infecția cu C. albicans se găsește frecvent la pacienții diabetici. Deoarece infecția este precedată în cea mai mare parte de colonizarea Aly și colab. s-a investigat care factori de risc au crescut riscul de transport al Candidei la pacienții diabetici . Factorii de risc pentru transportul Oral De Candida la pacienții cu DM tip 1 au fost o vârstă mai mică și un nivel mai mare de HbA1c (reglarea slabă a DM). Purtarea continuă a protezelor dentare și prezența glucozuriei (de asemenea, o indicație a unei reglări slabe a DM) au crescut riscul de transport al Candidei la pacienții cu DM tip 2, numărul mediu de țigări fumate pe zi a fost corelat cu transportul Candida la DM tip 1 și tip 2 grupate împreună . Cameron și colab. s-au extras lipide din celulele epiteliale bucale umane și s-a constatat, folosind teste de suprapunere cromatogramă, că unele tulpini de C. albicans se leagă de tulpinile care conțin fucoză și alte tulpini de C. albicans de lipidele care conțin N-acetilgalactozamină extrase din celulele bucale umane. Autorii concluzionează că existența mai multor sisteme de Adezină-receptor contribuie la virulența C. albicans. Compoziția carbohidraților receptorilor joacă probabil un rol important în susceptibilitatea la infecții. S-a demonstrat că pacienții grav bolnavi au o cantitate scăzută de galactoză și acid sialic pe celulele bucale, comparativ cu pacienții minim bolnavi și controalele sănătoase. Anchetatorii au menționat că aceste modificări ale receptorilor pot duce la o aderență crescută a microorganismelor și joacă un rol în prevalența ridicată a colonizării bacteriene Gram-negative în tractul respirator al acestor pacienți . Acest mecanism de aderență crescută, datorită unei compoziții modificate a receptorilor de carbohidrați, este posibil să fie prezent și la pacienții diabetici. Celulele bucale de la 50 de pacienți diabetici (DM tip 1 și tip 2) au arătat o aderență crescută in vitro a C. albicans comparativ cu celulele bucale din grupul de control . O incidență semnificativ mai mare a infecției cu Candida, dar nu și a transportului Candida, a fost găsită și la acest grup de pacienți (12% față de 0%) . Cu toate acestea, nu s-au găsit relații între frecvența sau cantitatea de Candida și vârsta, durata, reglarea sau tipul de DM . Această aderență crescută la celulele diabetice ar putea juca, de asemenea, un rol pentru alte microorganisme, de exemplu aderența E. coli la celulele uroepiteliale, ceea ce ar explica prevalența crescută a infecțiilor la pacienții cu DM.

în concluzie, tulburările imunității înnăscute celulare joacă un rol în patogeneza prevalenței crescute a infecțiilor la pacienții cu DM (Tabelul 1). În general, o mai bună reglare a DM duce la o îmbunătățire a funcției celulare. Un al doilea mecanism important este aderența crescută a microorganismului la celulele diabetice. Mai mult, unele microorganisme devin mai virulente într-un mediu ridicat de glucoză.