immun dysfunksjon hos pasienter med diabetes mellitus (DM)

Abstrakt

Pasienter med diabetes mellitus (dm) har infeksjoner oftere enn de uten DM. Forløpet av infeksjonene er også mer komplisert i denne pasientgruppen. En av de mulige årsakene til denne økte forekomsten av infeksjoner er mangler i immunitet. Foruten noen reduserte cellulære responser in vitro, er det ikke beskrevet noen forstyrrelser i adaptiv immunitet hos diabetespasienter. Ulike forstyrrelser (lav komplementfaktor 4, redusert cytokinrespons etter stimulering) i humoral medfødt immunitet er beskrevet hos diabetespasienter. Den kliniske relevansen av disse funnene er imidlertid ikke klar. Når det gjelder cellulær medfødt immunitet, viser de fleste studier reduserte funksjoner (kjemotaksis, fagocytose, drap) av diabetiske polymorfonukleære celler og diabetiske monocytter/makrofager sammenlignet med kontrollceller. Generelt fører en bedre regulering AV DM til en forbedring av disse cellulære funksjonene. Videre blir noen mikroorganismer mer virulente i et høyt glukosemiljø. En annen mekanisme som kan føre til økt forekomst av infeksjoner hos diabetespasienter er en økt tilslutning av mikroorganismer til diabetiker sammenlignet med ikke-diabetiske celler. Dette har blitt beskrevet For Candida albicans. Muligens spiller karbohydratsammensetningen av reseptoren en rolle i dette fenomenet.

1 Introduksjon

forekomsten av infeksjoner er økt hos pasienter med diabetes mellitus (dm) . Noen av disse infeksjonene er også mer sannsynlig å ha et komplisert kurs i diabetiker enn hos ikke-diabetespasienter . Diabetisk ketoacidose, for eksempel, utfelles eller kompliseres av en infeksjon i 75% av tilfellene. Dødeligheten hos pasienter med infeksjon og ketoacidose er 43% . I en prospektiv studie av 101 293 voksne sykehuspasienter ble 1640 episoder av bakteriemi diagnostisert. Av 1000 innlagte pasienter som ble studert, ble 2/3 av bakteriene funnet hos pasienter med DM sammenlignet med 1/3 hos pasienter uten DM (P<0,001) . Spørsmålet oppstår da om hvilke patogenetiske mekanismer som er ansvarlige for denne høye infeksjonsraten hos pasienter med DM. Mulige årsaker inkluderer defekter i immunitet, økt adhesjon av mikroorganismer til diabetiske celler, tilstedeværelse av mikro-og makroangiopati eller nevropati, og det høye antallet medisinske inngrep i denne gruppen av pasienter.

immunsystemet kan deles inn i det medfødte og adaptive-humorale eller cellulære immunsystemet. Når det gjelder humoral adaptiv immunitet, er serumantistoffkonsentrasjoner hos pasienter med DM normale, og de responderer på vaksinasjon med pneumokokkvaksine samt ikke-diabetiske kontroller . Videre er det ikke vist noen forskjeller i immunresponsen til intramuskulær hepatitt b-vaksine mellom barn med dm type 1 og kontroller . Når det gjelder adaptiv cellulær immunitet, har hemming av den proliferative responsen på forskjellige stimuli blitt observert i lymfocytter hos diabetikere med dårlig kontrollert sykdom . En unormal forsinket hypersensitivitetsreaksjon (cellemediert immunitet) er også beskrevet HOS PASIENTER MED dm type 1 og type 2 . Likevel har pasienter med DM ikke Pneumocystis carinii pneumoni eller mykobakterielle infeksjoner (sett hos pasienter med dysfunksjoner med adaptiv cellulær immunitet, som pasienter infisert med humant immunsviktvirus) oftere enn pasienter uten DM. Så spørsmålet er fortsatt hvor viktig disse in vitro forstyrrelsene er in vivo.

Med tanke på det ovennevnte ser det ut til at forskjeller i medfødt immunitet mellom diabetiker og ikke-diabetespasienter og i tilslutning av mikroorganismer til diabetiske og ikke-diabetespasienter er viktigere i patogenesen av økt forekomst av infeksjoner hos disse pasientene. Studier om disse to fagene er gjennomgått i denne artikkelen.

2 Defekter i medfødt immunitet

2.1 Humoral medfødt immunitet

2.1 .1 Komplementfunksjon

i en studie med 86 pasienter MED dm type 1 hadde 22 (26%) en serumkonsentrasjon av komplementfaktor 4 (C4) under normalområdet . De lave c4-verdiene ser ikke ut til å være et resultat av forbruk. Siden ikke-diabetiske identiske tvillinger også hadde En C4-konsentrasjon under normal, og genene som koder For C4 er knyttet til antigenene DR3 og DR4 (som uttrykkes hos 95% Av De Kaukasiske diabetespasienter i motsetning til 40% av den generelle befolkningen), antyder forfatterne at denne reduserte C4 kan være et arvelig fenomen . En Isolert c4-mangel er imidlertid ikke en kjent risikofaktor for infeksjoner hos ikke-diabetespasienter, og synes derfor ikke å spille en viktig rolle i den økte risikoen for infeksjoner hos PASIENTER med DM.

2.1.2 Cytokiner

Studier med fullblod, perifere mononukleære celler (pbmcer) og isolerte monocytter av diabetikere må deles inn i studier med og uten stimulering. Uten stimulering er tumornekrosefaktor a (TNF-α) konsentrasjoner hos pasienter MED DM type 1, interleukin (IL) 6 konsentrasjoner hos pasienter med dm type 2 og IL-8 konsentrasjoner HOS dm type 1 og 2 pasienter studert. Forhøyede hvileverdier AV TNF-α, IL-6 og IL-8 ble funnet hos diabetespasienter sammenlignet med ikke-diabetiske kontroller.

Studier Med Pbmcer og isolerte monocytter av diabetespasienter etter stimulering viser følgende resultater: I en studie BLE il-1-sekresjonen Av Pbmcer som respons på lipopolysakkarid (lps) redusert hos pbmcer med diabetes (Type 1 og 2), mens tnf-α responsen var den samme som i kontrollcellene. I en annen studie viste monocytter AV DM type 1-pasienter en signifikant lavere PRODUKSJON AV IL-1 og IL-6, men igjen ble det ikke målt noen forskjeller i TNF-α-konsentrasjoner etter stimulering med LPS, sammenlignet med monocytter AV dm type 2-pasienter og ikke-diabeteskontroller . Muligens forsvant de FLESTE AV tnf-α allerede etter inkubasjonsperioden på 24 timer . Verken glukose eller insulin viste noen effekt på PRODUKSJONEN AV IL-1 eller IL-6 i isolerte monocytter, så den reduserte produksjonen etter stimulering med LPS virket som en iboende cellulær defekt av diabetiske celler. Det er mulig at den forhøyede hvileverdien av diabetiske celler fører til induksjon av toleranse for stimulering, noe som resulterer i lavere cytokinutspresjon etter stimulering. Dette fenomenet er allerede beskrevet i nondiabetiske celler .

Studier av cytokinutskillelse Av Pbmcer hos ikke-diabetespasienter etter tilsetning av forskjellige glukosekonsentrasjoner har vist sammenlignbare resultater som studier med diabetesceller. En studie viste at etter tilsetning av forskjellige glukosekonsentrasjoner viste ustimulerte monocytter av nondiabetika en økt TNF – α og IL-6 respons. En annen studie viste at etter pokeweed mitogen stimulering lavere IL-2, IL-6 OG IL-10 konsentrasjoner ble funnet etter tilsetning av glukose (med en dose-respons effekt). Muligens kan induksjon av toleranse, beskrevet ovenfor, også forklare disse resultatene. Med andre ord fører tilstedeværelsen av glukose til en høyere hvilende cytokinproduksjon; etter stimulering er imidlertid denne cytokinproduksjonen svekket i forhold til situasjonen uten glukose. Et annet stoff som kan spille en rolle i økt basal cytokinutskillelse, er de avanserte glykasjonsproduktene (AGEs, som er produkter av glukose og lysin eller argininrester). En økt Dannelse Av Aldre finner sted hos dårlig regulerte diabetespasienter . Ulike studier har vist at binding av Disse Aldre til nondiabetiske celler, uten stimulering , fører til økt cytokinproduksjon, så det virket som om økt dannelse av Disse Aldre hos diabetikere kan være ansvarlig for økt basal cytokinutskillelse.

2.1.3 Hyperglykemi/glukosuri

Etter WHO-kriteriene FRA 1985 er DM definert som en fastende glukosekonsentrasjon på minst 7,8 mmol l−1 eller en 2-h glukosekonsentrasjon på 11,1 mmol l-1 eller høyere . Som følge av dette har pasienter MED DM (også med medisinering) svært ofte hyperglykemi. Dette hyperglykemiske miljøet kan forbedre virulensen av visse mikroorganismer. Et eksempel Er Candida albicans, som uttrykker et overflateprotein som har stor homologi med reseptoren for komplementfaktor 3b (CR3). Normalt skjer opsonisering av mikroorganismer ved vedlegg av komplementfaktor 3b (C3b). Reseptorer på fagocytiserende celler gjenkjenner denne bundet C3b og fester, og derved initierer inntak og drap. I et hyperglykemisk miljø, uttrykket Av det reseptorlignende proteinet Av C. albicans øker, noe som resulterer i konkurransedyktig binding og hemming av komplementmediert fagocytose . Et annet eksempel er tilstedeværelsen av glukosuri, som finnes i dårlig regulerte pasienter. Vi viste at glukosuri øker bakterieveksten av Forskjellige Escherichia coli-stammer, som sannsynligvis spiller en rolle i økt forekomst av urinveisinfeksjoner hos diabetespasienter.

så det virket som en optimal diabetesregulering kan redusere virulensen av noen patogene mikroorganismer.

2.1.4 andre serumfaktorer

in vitro-tester som analyserer funksjonene til nondiabetiske polymorfonukleære celler (Pmn) utføres ved å inkubere disse cellene med plasma avledet fra pasienter med DM. Disse feilene er ikke korrelert med mengden glukose tilstede i plasma . Et eksempel er økt adhesjon Av Pmn hos ikke-diabetespasienter til bovint aortaendotel i nærvær av diabetisk plasma . Denne økte adhesjonen fører sannsynligvis til en reduksjon i diapedese og ekssudatdannelse av Pmner . Spørsmålet oppstår hvilken faktor i diabetisk serum som er ansvarlig for forskjellen nevnt ovenfor. Det har blitt foreslått At Aldre spiller en rolle. Siden Dannelsen Av Aldre er økt hos dårlig regulerte pasienter, virket det som en optimal diabetesregulering muligens kan forbedre vertsresponsen.

et annet ofte nevnt stoff i patogenesen av infeksjoner hos diabetespasienter er sink. Lave plasmanivåer av sink er rapportert HOS PASIENTER MED DM type 1 og type 2 . Likevel ble det i en annen studie ikke funnet forskjeller i sinknivåer mellom diabetiker og ikke-diabetiker . In vitro-studier beskrev en forstyrret lymfocyttrespons og depresjon av kjemotaksis hos Diabetiske Pmner når sinkmangel var tilstede . Andre in vitro-studier med Pbmcer av ikke-diabetespasienter viste en forbedret lps-indusert utskillelse av proinflammatoriske cytokiner etter tilsetning av sink . Med tanke på motstridende epidemiologiske data om sinkmangel hos DM-pasienter, er den kliniske relevansen av ovennevnte in vitro-resultater i patogenesen av infeksjoner hos diabetespasienter fortsatt uklar.

som konklusjon er noen medfødte (cytokiner, komplement) humorale immunfunksjoner redusert, og noen forblir de samme hos pasienter med DM sammenlignet med de uten DM.

2.2 Cellulær medfødt immunitet-PMNs

2.2.1 Kjemotakse

en signifikant lavere kjemotakse er funnet hos Pmner hos diabetespasienter (type 1 og type 2) enn hos kontrollpersoner . Vi kunne imidlertid ikke demonstrere denne forskjellen i vår studie hvor vi studerte PMN-funksjon hos kvinner med dm og asymptomatisk bakteriuri sammenlignet med ikke-bakterielle diabetiske kvinner og sunne kontroller . Alle studier brukte serum fra sunne kontroller. Det er mulig at de forskjellige stimuli (zymosan, komplement) Av Pmnene og forskjellene i pasientkarakteristika (varighet, regulering og komplikasjoner AV DM, dm type 1 eller DM type 2) i de ovennevnte studiene kan forklare disse motstridende resultatene. Ingen korrelasjon ble funnet mellom glukosekonsentrasjon Eller hemoglobin a1c (hba1c, som er en serummarkør for regulering AV DM – nivået og kjemotaktiske responser, selv om en studie viste en ytterligere reduksjon i kjemotaksis hos pasienter med hyperglykemi . Interessant nok viste en av de andre studiene at de kjemotaktiske responsene Til Pmnene ikke endret seg etter inkubering av enten glukose eller insulin, men returnerte til normale verdier etter inkubasjon med glukose og insulin sammen . Siden DE FLESTE PMN-funksjoner er energiavhengige prosesser, er en tilstrekkelig energiproduksjon nødvendig for en optimal pmn-funksjon. Glukose trenger insulin for å komme inn I Pmn for å generere denne energien, noe som kan forklare forbedringen av kjemotaktisk respons etter tilsetning av disse to stoffene.

2.2.2 Etterlevelse

Motstridende data er rapportert om in vitro etterlevelse av diabetisk Pmn uten stimulering . I motsetning til dette er det ikke funnet noen forskjeller mellom diabetisk Og kontroll Pmn etter stimulering . Ingen korrelasjon ble funnet mellom plasmaglukose eller HbA1c og adhesjon . Hos et lite antall DM type 1-og dm type 2-pasienter med ubehandlet hyperglykemi økte imidlertid den reduserte adhesjonen Av PMNs til nylonfiberkolonner etter at hyperglykemi ble korrigert . Selvfølgelig er overholdelse av nylonfiberkolonner ikke det samme som endotelceller som et første skritt i betennelsesreaksjonen. Men igjen syntes en bedre regulering AV DM å øke vertsresponsen.

2.2.3 Fagocytose

Pmn hos diabetespasienter har vist samme og lavere fagocyttisk kapasitet sammenlignet med pmn hos kontrollpersoner. Gjennomsnittlig HbA1c-konsentrasjon var lavere (bedre regulering) hos pasienter uten nedsatt fagocytose enn hos pasienter med nedsatt fagocytose . En studie viste et omvendt forhold mellom hba1c-nivåene og fagocytotisk rate. En annen studie viste at redusert fagocytose forbedret, men ble ikke normal etter 36 h normoglykemi. Derfor ser det ut til at svekkelse av fagocytose er funnet i Pmner isolert fra dårlig regulerte pasienter, og at bedre regulering av DM fører til en forbedret fagocytotisk funksjon.

2.2.4 Oksidativ burst

Kjemiluminescens (CL) tilsvarer utslipp av lys direkte eller indirekte produsert i løpet av en kjemisk reaksjon. Dette fenomenet brukes ofte til å evaluere oksidativt potensial Av Pmner, en prosess der frie radikaler syntetiseres tidlig i fagocytotisk prosess . CL korrelerer godt med antimikrobiell aktivitet og kan brukes som et mål på fagocytotisk kapasitet . SAMMENLIGNET med kontroller var CL ved baseline høyere eller den samme hos Pmner hos diabetespasienter. Disse studiene viste også at CL av diabetisk Pmn etter stimulering var lavere enn for kontroll Pmn. Det er mulig at reaksjonen av diabetisk Pmn til stimuli slokkes som et resultat av den høyere hvilende CL. I vår studie fant vi ingen forskjeller i CL etter stimulering mellom diabetespasienter og kontroller. Generelt var pasientene i vår studie imidlertid bedre regulert enn de i de tidligere studiene, noe som trolig kan forklare disse forskjellige resultatene.

2.2.5 Drap

data om bakteriedrepende aktivitet av diabetisk Pmn har gitt motstridende resultater . Generelt er imidlertid drapskapasiteten til diabetiske Pmner lavere enn for kontrollpmner. Igjen, forskjeller i pasientens egenskaper (Se Pkt. 2.2.1) eller mikroorganismer som brukes kan forklare disse ulike resultatene. En nedsatt drepefunksjon av diabetisk Pmn ble funnet i alle studier med Staphylococcus aureus som mikroorganisme, men ikke i studiene Der drap Av c. albicans ble brukt som mål. Drap ble svekket i en studie som brukte nondiabetisk serum for opsonisering , men ikke i en annen . Basert på disse studiene kan vi derfor ikke trekke noen konklusjoner om effekten av ikke-diabetisk serum på drap av diabetiske celler. Ingen korrelasjon ble funnet med glykemisk nivå, selv om enkelte studier har vist at bakteriedrepende aktivitet forbedret, men ikke normalisert etter å oppnå normoglykemi .

2.2.6 Påvirkning av infeksjoner

i en studie på vårt sykehus kunne vi ikke demonstrere noen forskjeller i kjemotaksis, fagocytose, CL og drap mellom pmner av diabetiske kvinner med bakteriuri, diabetiske kvinner uten bakteriuri og ikke-diabetiske kontroller. Videre viste en tidligere studie ingen forskjeller i fagocytose og drap mellom diabetespasienter med og uten gjentatte infeksjoner . Så, disse studiene indikerer ikke at forekomsten av infeksjoner påvirker pmn-funksjoner.

i konklusjonen, i tillegg til noen av de motstridende resultatene i studier nevnt ovenfor, er forskjellige forstyrrelser i diabetiker sammenlignet med kontroll PMN funksjoner beskrevet. Den kliniske relevansen av disse in vitro-studiene er imidlertid fortsatt usikker, hovedsakelig på grunn av forskjellene i de utførte testene. Det er mulig at bare en kombinasjon av feil I pmn-funksjoner spiller en rolle in vivo. De fleste studier viser en forbedring av pmn-funksjoner etter en bedre metabolsk regulering AV DM.

2,3 Cellulær medfødt immunitet-monocytter/makrofager

både svekket kjemotaksis og fagocytose av monocytter av diabetespasienter er beskrevet . Siden plasma fra friske kontroller ikke forårsaker noen signifikant endring i den fagocytotiske kapasiteten til diabetiske monocytter, ser det ut til at denne svekkede funksjonen skyldes en iboende defekt i monocytene selv.

en lavere immunrespons hos barn med dm type 1 sammenlignet med kontroller ble funnet etter intradermal (i stedet for intramuskulær) administrering av hepatitt b-vaksinen . Det er antydet at denne lavere responsen trolig delvis skyldes en svekket makrofagfunksjon i denne pasientgruppen .

i kombinasjon med den tidligere nevnte reduserte produksjonen av proinflammatoriske cytokiner etter lps-stimulering hos DM type 1-pasienter, så det ut til at monocyt / makrofagfunksjoner er svekket hos dm type 1-pasienter. Den patogene mekanismen forblir uklar. Videre forskning må gjøres for å forklare dette interessante fenomenet.

3 Adhesjon

Adhesjon av en mikroorganisme til mukosale eller epitelceller er et viktig skritt i patogenesen av infeksjoner. Vertsrelaterte faktorer kan påvirke denne overholdelsen. For eksempel har kvinner med tilbakevendende urinveisinfeksjoner en større tilslutning Av E. coli til deres vaginale og bukkale celler sammenlignet med kontroller .

c. albicans infeksjon er ofte funnet hos diabetespasienter. Siden infeksjon for det meste foregår av kolonisering Aly et al. undersøkt hvilke risikofaktorer som økte risikoen For Candida-vogn hos diabetespasienter . Risikofaktorer for Oral Candida-transport hos pasienter med dm type 1 var en lavere alder og et høyere HbA1c-nivå (dårlig regulering AV DM). Kontinuerlig bruk av proteser og tilstedeværelse av glukosuri (også en indikasjon på dårlig dm-regulering) økte risikoen for Candida-vogn hos DM type 2-pasienter var gjennomsnittlig antall sigaretter røkt per dag korrelert med Candida-vogn I DM type 1 og type 2 gruppert sammen . Cameron et al. ekstrahert lipider fra humane buccal epitelceller og funnet, ved hjelp av kromatogram overlegg analyser, at Noen c. albicans stammer binde til fucose-holdige og Andre c. albicans stammer Til n-acetylgalaktosaminholdige lipider ekstrahert fra humane buccal celler. Forfatterne konkluderer med at eksistensen av flere adhesin-reseptorsystemer bidrar Til virulensen Av c. albicans. Karbohydratsammensetningen av reseptorer spiller sannsynligvis en viktig rolle i følsomheten for infeksjoner. Det har vist seg at alvorlig syke pasienter har redusert mengde galaktose og sialinsyre på bukkalcellene, sammenlignet med minimalt syke pasienter og friske kontroller. Etterforskerne nevnte at disse reseptorendringene muligens fører til økt overholdelse av mikroorganismer og spiller en rolle i den høye forekomsten Av Gram-negativ bakteriell kolonisering i luftveiene hos disse pasientene . Denne mekanismen for økt adhesjon, på grunn av en endret reseptorkarbohydratsammensetning, er muligens også tilstede hos diabetespasienter. Bukkalceller fra 50 diabetespasienter (DM type 1 og type 2) viste økt in vitro-overholdelse Av c. albicans sammenlignet med bukkalceller fra kontroller . En signifikant høyere forekomst Av Candida-infeksjon, men Ikke Candida-vogn, ble også funnet i denne pasientgruppen (12% versus 0%) . Ingen forhold ble imidlertid funnet mellom frekvensen Eller mengden Candida og alder, varighet, regulering eller TYPE Dm . Denne økte tilslutning til diabetiske celler kan også spille en rolle for andre mikroorganismer, for eksempel tilslutning Av E. som ville forklare den økte forekomsten av infeksjoner hos pasienter med DM.

avslutningsvis spiller forstyrrelser i cellulær medfødt immunitet en rolle i patogenesen av økt forekomst av infeksjoner hos DM-pasienter (Tabell 1). Generelt fører en bedre regulering AV DM til en forbedring av cellulær funksjon. En annen viktig mekanisme er økt adhesjon av mikroorganismen til diabetiske celler. Videre blir noen mikroorganismer mer virulente i et høyt glukosemiljø.