WARNUNGEN
Im Abschnitt VORSICHTSMAßNAHMEN enthalten.
VORSICHTSMAßNAHMEN
Allgemeines
DENAVIR sollte nur bei Herpes labialis an Lippen und Gesicht angewendet werden. Da keine Daten verfügbar sind, wird die Anwendung auf menschliche Schleimhäute nicht empfohlen. Besondere Vorsicht ist geboten, um dies zu vermeidenanwendung in oder in der Nähe der Augen, da dies zu Reizungen führen kann. Läsionen, die sich unter Therapie nicht bessern oder verschlechtern, sollten auf sekundäre bakterielle Infektionen untersucht werden. Die Wirkung von DENAVIR bei immungeschwächten Patienten wurde nicht nachgewiesen.
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fertilität
In klinischen Studien war die systemische Arzneimittelexposition nach topischer Verabreichung von Penciclovir-Creme unbedenklich, da der Penciclovir-Gehalt aller Plasma- und Urinproben unterhalb der Nachweisgrenze lag (0,1 mcg/ml bzw. 10 mcg/ml). Für die in den folgenden Abschnitten dargestellten Dosisvergleiche zwischen den Tierarten wurde jedoch von einer 100%igen Resorption von Penciclovir aus dem topisch angewendeten Tierarzneimittel ausgegangen. Basierend auf der Verwendung der maximal empfohlenen topischen Dosis von Penciclovir von 0,05 mg / kg / Tag und einer Annahme von 100% Absorption beträgt die maximale theoretische Plasma-AUC0-24 Stunden für Penciclovir ungefähr 0,129 mcg.hr/mL .
Karzinogenese
Zweijährige Karzinogenitätsstudien wurden mit Famciclovir (dem oralen Prodrug von Penciclovir) bei Ratten und Mäusen durchgeführt. Bei weiblichen Ratten, die 600 mg / kg / Tag erhielten (ungefähr das 395-fache der maximalen theoretischen Exposition des Menschen gegenüber Penciclovir nach Anwendung des topischen Arzneimittels, basierend auf der Fläche unter der Plasmakonzentrationskurve), wurde eine Zunahme der Inzidenz von Mamma-Adenokarzinomen (ein häufiges Tumormerkmal bei weiblichen Ratten des verwendeten Stammes) beobachtet Vergleiche). Bei männlichen Ratten, die in Dosen von bis zu 240 mg/kg/Tag (etwa das 190-fache der theoretischen maximalen menschlichen AUC für Penciclovir) behandelt wurden, oder bei männlichen und weiblichen Ratten in Dosen von bis zu 600 mg/kg/Tag (etwa das 100-fache der theoretischen maximalen menschlichen AUC für Penciclovir) wurde keine Zunahme der Tumorinzidenz beobachtet.
Mutagenese
Bei Tests in vitro verursachte Penciclovir keine Zunahme der Genmutation im Ames-Assay unter Verwendung mehrerer Stämme von S. typhimurium oder E. coli (bei bis zu 20.000 mcg / ml), noch verursachte es eine Zunahme der ungeplanten DNA-Reparatur in Säugetier-HeLa-S3-Zellen (bei bis zu 5.000 mcg / ml). Jedoch wurde ein Anstieg der klastogenen Reaktionen mit Penciclovir im L5178Y Maus-Lymphom-Zell-Assay (in Dosen ≥ 1000mcg / ml) und in humanen Lymphozyten, die in vitro in Dosen ≥ 250mcg / ml inkubiert wurden, beobachtet. Bei In-vivo-Tests verursachte Penciclovir nach intravenöser Verabreichung von Dosen ≥ 500 mg / kg (≥ 810-fache der maximalen Humandosis, basierend auf der Körperoberflächenumrechnung) einen Anstieg der Mikrokerne im Knochenmark der Maus.
Beeinträchtigung der Fertilität
Nach wiederholter intravenöser Verabreichung von Penciclovir (160 mg/kg/Tag bzw. 100 mg/kg/Tag, etwa das 1155-fache bzw. 3255-fache der theoretischen maximalen AUC beim Menschen) wurde bei mehreren Tierarten (Ratten und Hunde)eine Hodentoxizität beobachtet.Hodenveränderungen, die bei beiden Spezies beobachtet wurden, umfassten eine Atrophie der Seminiferostubuli und eine Verringerung der Anzahl der Nebenhodenspermien und / oder eine erhöhte Inzidenz von Spermien mit abnormaler Morphologie oder verminderter Motilität. Unerwünschte Hodeneffekte waren mit einer zunehmenden Dosis oder Expositionsdauer verbunden Topenciclovir. Keine nachteiligen testikulären oder reproduktiven Wirkungen (Fertilität und reproduktive Funktion) wurden bei Ratten nach 10 bis 13 Wochen bei 80 mg / kg / Tag oder Hodenwirkungen bei Hunden nach 13 Wochen bei 30 mg / kg / Tag beobachtet (575 und 845x die maximale theoretische menschliche AUC). Intravenös verabreichtes Penciclovir hatte bei weiblichen Ratten in Dosen von bis zu 80 mg/kg/Tag (dem 260-fachen der Höchstdosis beim Menschen) keinen Einfluss auf die Fertilität oder Reproduktionsleistung. Es gab keine Hinweise auf klinisch signifikante Auswirkungen auf Spermienzahl, Motilität oder Morphologie in 2 placebokontrollierten klinischen Studien mit Famvir® (Famciclovir , 250 mg b.i.d.; n = 66) bei immunkompetenten Männern mit rezidivierendem Herpes genitalis, wenn Dosierung und Follow-up für 18 bzw. 8 Wochen aufrechterhalten wurden (ungefähr 2 und 1spermatogene Zyklen beim Menschen).
Anwendung in bestimmten Populationen
Schwangerschaft
Kategorie B
Es liegen keine adäquaten und gut kontrollierten Studien bei Schwangeren vor.
Tierdaten
Bei Ratten und Kaninchen wurden nach der intravenösen Verabreichung von Penciclovir in Dosen von 80 bzw. 60 mg / kg / Tag keine nachteiligen Auswirkungen auf den Verlauf und das Ergebnis der schwangerschaftoder auf die fetale Entwicklung festgestellt (geschätzte humane Äquivalentdosen von 13 bzw. 18 mg / kg / Tag für Hasen und Kaninchen, basierend auf der Körperoberflächenumrechnung; die Körperoberflächendosen betragen das 260-fache und das 355-fache der followingtopical Anwendung der penciclovir Creme). Da Tierreproduktionsstudien nicht immer die Reaktion des Menschen vorhersagen, sollte Penciclovir während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn dies eindeutig erforderlich ist.
Stillende Mütter
Es liegen keine Informationen darüber vor, ob Penciclovir nach topischer Verabreichung in die Muttermilch ausgeschieden wird. Nach oraler Gabe von Famciclovir (dem oralen Prodrug von Penciclovir) an laktierende Ratten wurde Penciclovir jedoch in höheren Konzentrationen als im Plasma in die Muttermilch ausgeschieden. Daher sollte eine Entscheidung getroffen werden, obentfernen Sie das Medikament unter Berücksichtigung der Bedeutung des Medikaments für diemutter. Es liegen keine Daten zur Sicherheit von Penciclovir bei Neugeborenen vor.
Pädiatrische Anwendung
Eine offene, unkontrollierte Studie mit Penciclovir cream1% wurde bei 102 Patienten im Alter von 1217 Jahren mit rezidivierendem Herpeslabialis durchgeführt. Die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse war im Allgemeinen ähnlich der Häufigkeit, die zuvor für erwachsene Patienten berichtet wurde. Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten unter 12 Jahren sind nicht erwiesen.
Geriatrische Anwendung
Bei 74 Patienten ≥ 65 Jahre war das unerwünschte Ereignisprofil vergleichbar mit dem bei jüngeren Patienten beobachteten.