AVVERTENZE
Incluse come parte della sezione PRECAUZIONI.
PRECAUZIONI
Generale
DENAVIR deve essere usato solo sull’herpes labiale sulle labbra e sul viso. Poiché non sono disponibili dati, l’applicazione alle mucose umane non è raccomandata. Particolare attenzione deve essere presa per evitareapplicazione in o vicino agli occhi poiché può causare irritazione. Le lesioni che donot migliorano o che peggiorano durante la terapia devono essere valutate per l’infezione secondaria batterica. L’effetto di DENAVIR non è stato stabilito nei pazienti immunocompromessi.
non clinici Tossicologia
Carcinogenesi, Mutagenesi, Compromissione della Fertilità
Negli studi clinici, systemicdrug esposizione a seguito di somministrazione topica di penciclovir crema wasnegligible, come il penciclovir contenuto di tutti i plasma e i campioni di urina wasbelow il limite di dosaggio di rilevamento (0.1 mcg/mL e 10 mcg/mL, rispettivamente). Tuttavia, ai fini dei confronti tra le dosi presentati nelle seguenti sezioni, è stata utilizzata un’ipotesi di assorbimento del 100% del penciclovir dal prodotto applicato localmente. Sulla base dell’uso della dose massima raccomandata di penciclovir di 0,05 mg / kg / die e di un’assunzione di assorbimento del 100%, la massima AUC teorica plasmatica di 0-24 ore per penciclovir è approssimativamente 0,129 mcg.hr/mL.
Carcinogenesi
Studi di cancerogenesi di due anni sono stati condotti con famciclovir (il profarmaco orale del penciclovir) inratti e topi. Un aumento dell’incidenza di adenocarcinoma mammario (un commontumore in ratti femmina del ceppo utilizzato) è stato osservato in ratti femmina che ricevevano 600 mg/kg/die (circa 395 volte la massima esposizione teorica umana a penciclovirseguente applicazione del prodotto topico, in base all’area sotto i confronti della curva di plasmaconcentrazione ). Non sono stati osservati aumenti dell’incidenza tumorale nei ratti maschi trattati a dosi fino a 240 mg/kg/die (circa 190 volte la massima AUC teorica umana per il penciclovir), o nei maschi e femmine a dosi fino a 600 mg/kg/die (circa 100 volte la massima AUC teorica umana per il penciclovir).
Mutagenesi
Quando testato in vitro, il penciclovir non ha causato un aumento della mutazione genica nel test Ames utilizzando ceppi multipli di S. typhimurium o E. coli (fino a 20.000 mcg / piastra), nordid ha causato un aumento della riparazione del DNA non programmata nelle cellule HELA S3 dei mammiferi (fino a 5.000 mcg/mL). Tuttavia, è stato osservato un aumento delle risposte clastogeniche con penciclovir nel test delle cellule di linfoma di topo L5178Y (a dosi ≥ 1000mcg/mL) e, nei linfociti umani incubati in vitro a dosi ≥ 250mcg/mL. Quando testato in vivo, penciclovir ha causato un aumento dei micronuclei nel midollo osseo in seguito alla somministrazione endovenosa di dosi ≥ 500 mg/kg ( ≥ 810 volte la dose massima nell’uomo, basata sulla conversione della superficie corporea).
Compromissione della fertilità
Tossicità testicolare è stata osservata in più specie animali (ratti e cani) dopo somministrazione endovenosa ripetuta di penciclovir (160 mg/kg/die e 100 mg/kg/die,rispettivamente, circa 1155 e 3255 volte la massima AUC teorica nell’uomo).Le alterazioni testicolari osservate in entrambe le specie comprendevano atrofia dei tubuli seminiferi e riduzione della conta spermatica epididimale e / o un aumento dell’incidenza di spermatozoi con morfologia anormale o ridotta motilità. Gli effetti avversi testicolari erano correlati ad un aumento della dose o della durata dell’esposizione a topenciclovir. Non sono stati osservati effetti avversi ai testicoli o riproduttivi (fertilità e funzione produttiva) nei ratti dopo 10-13 settimane di somministrazione a 80 mg/kg/die, o effetti testicolari nei cani dopo 13 settimane di somministrazione a 30 mg/kg/die(575 e 845 volte la massima AUC teorica nell’uomo, rispettivamente). Il penciclovir somministrato per via endovenosa non ha avuto alcun effetto sulla fertilità o sulle prestazioni riproduttive nei ratti femmine a dosi fino a 80 mg / kg / die (260 volte la dose massima nell’uomo). Non c’era alcuna evidenza di effetti clinicamente significativi sulla spermcount, motilità, morfologia in 2 studi clinici controllati con placebo di Famvir® (famciclovir 250 mg b.io.d.; n=66) immunocompetenti uomini con herpes genitale ricorrente, quando il dosaggio e il follow-upwere mantenuto per 18 e 8 settimane, rispettivamente (circa 2 e 1spermatogenic cicli umano).
Uso in popolazioni specifiche
Gravidanza
Categoria B
Non ci sono studi adeguati e ben controllati in donne in gravidanza.
Animali
effetti negativi sul decorso e l’esito di pregnancyor sullo sviluppo fetale è stato osservato in ratti e conigli in seguito theintravenous amministrazione di penciclovir a dosi di 80 e 60 mg/kg/giorno,rispettivamente (stima umana dosi equivalenti di 13 e 18 mg/kg/giorno per therat e coniglio, rispettivamente, basata sulla superficie corporea di conversione; il bodysurface area dosi in fase di 260 e 355x la dose massima raccomandata followingtopical applicazione del penciclovir crema). Poiché gli studi di riproduzione animale non sono sempre predittivi della risposta umana, il penciclovir dovrebbe essere usato durante la gravidanza solo se chiaramente necessario.
Madri che allattano
Non ci sono informazioni sul fatto che il penciclovir sia escreto nel latte umano dopo somministrazione topica. Tuttavia, dopo somministrazione orale di famciclovir (il profarmaco orale del penciclovir) ai grassi lattanti, il penciclovir è stato escreto nel latte materno a concentrazioni superiori a quelle osservate nel plasma. Pertanto, dovrebbe essere presa una decisione se farlodiscontinuare il farmaco, tenendo conto dell’importanza del farmaco per loroaltri. Non ci sono dati sulla sicurezza del penciclovir nei neonati.
Uso pediatrico
Uno studio in aperto non controllato con penciclovir cream1% è stato condotto in 102 pazienti, di età compresa tra 12 e 17 anni, con herpeslabialis ricorrente. La frequenza degli eventi avversi era generalmente simile alla frequenza precedentemente riportata per i pazienti adulti. Sicurezza ed efficacia inpazienti pediatrici di età inferiore ai 12 anni non sono stati stabiliti.
Uso geriatrico
In 74 pazienti di età ≥ 65 anni, il profilo di adverseevents era paragonabile a quello osservato nei pazienti più giovani.