AVERTISSEMENTS
Inclus dans la section PRÉCAUTIONS.
PRÉCAUTIONS
Généralités
Le DENAVIR ne doit être utilisé que sur l’herpès labial sur les lèvres et le visage. Comme aucune donnée n’est disponible, l’application sur les muqueuses humaines n’est pas recommandée. Un soin particulier doit être pris pour éviterapplication dans ou près des yeux car elle peut provoquer une irritation. Les lésions qui ne s’améliorent pas ou qui s’aggravent au cours du traitement doivent être évaluées pour une infection bactérienne secondaire. L’effet du DENAVIR n’a pas été établi chez les patients immunodéprimés.
Toxicologie non clinique
Carcinogenèse, Mutagénèse, Altération de la fertilité
Dans les essais cliniques, l’exposition systématique à la drogue après administration topique de crème de penciclovir n’était pas obligatoire, car la teneur en penciclovir de tous les échantillons de plasma et d’urine était inférieure à la limite de détection du dosage (0,1 mcg/mL et 10 mcg/mL, respectivement). Toutefois, aux fins des comparaisons de doses entre espèces présentées dans les sections suivantes, on a utilisé l’hypothèse d’une absorption à 100 % du penciclovir à partir du produit appliqué localement. Sur la base de l’utilisation de la dose optimale maximale recommandée de penciclovir de 0,05 mg/ kg/ jour et d’une hypothèse d’absorption à 100%, l’ASC plasmatique théorique maximale de 0 à 24 heures pour le penciclovir est d’environ 0,129 mcg.hr/mL .
Carcinogenèse
Des études de cancérogénicité de deux ans ont été menées avec le famciclovir (la prodrogue orale du penciclovir) chez des rats et des souris. Une augmentation de l’incidence de l’adénocarcinome mammaire (un facteur commun chez les rats femelles de la souche utilisée) a été observée chez des rats femelles recevant 600 mg / kg / jour (environ 395 fois l’exposition humaine maximale théorique au penciclovir à la suite de l’application du produit topique, sur la base des comparaisons de l’aire sous la courbe de concentration plasmatique). Aucune augmentation de l’incidence tumorale n’a été observée chez les rats mâles traités à des doses allant jusqu’à 240 mg / kg / jour (environ 190x l’ASC humaine maximale théorique pour le penciclovir), ou chez les rats mâles et femelles à des doses allant jusqu’à 600 mg / kg / jour (environ 100x l’ASC humaine maximale théorique pour le penciclovir).
Mutagenèse
Testé in vitro, le penciclovir n’a pas provoqué d’augmentation de la mutation génétique dans le test d’Ames en utilisant plusieurs souches de S. typhimurium ou E. coli (jusqu’à 20 000 mcg / plaque), ne provoquait pas une augmentation de la réparation imprévue de l’ADN dans les cellules HeLa S3 de mammifères (jusqu’à 5 000 mcg / mL). Cependant, une augmentation des réponses clastogènes a été observée avec le penciclovir dans le test de cellules de lymphome de souris L5178Y (à des doses ≥ 1000mcg / mL) et, dans des lymphocytes humains incubés in vitro à des doses ≥ 250mcg/mL. Lorsqu’il a été testé in vivo, le penciclovir a provoqué une augmentation des micronoyaux dans la moelle osseuse de la femme après l’administration intraveineuse de doses ≥ 500 mg / kg (≥ 810 fois la dose maximale chez l’homme, sur la base de la conversion de la surface corporelle).
Altération de la fertilité
La toxicité testiculaire a été observée chez plusieurs espèces animales (rats et chiens) après administration intraveineuse répétée de penciclovir (160 mg/kg/jour et 100 mg/kg/jour, respectivement, environ 1155 et 3255x l’ASC théorique maximale chez l’homme).Les modifications testiculaires observées chez les deux espèces comprenaient une atrophie des séminiféroustubules et une réduction du nombre de spermatozoïdes épididymaires et / ou une incidence accrue des spermatozoïdes présentant une morphologie anormale ou une motilité réduite. Les effets indésirables sur les testicules étaient liés à une augmentation de la dose ou de la durée d’exposition au ciriclovir. Aucun effet testiculaire ou reproducteur indésirable (fertilité et fonction productive) n’a été observé chez le rat après 10 à 13 semaines d’administration à 80 mg/kg/jour, ni chez le chien après 13 semaines d’administration à 30 mg/kg/jour (575 et 845 fois l’ASC théorique maximale chez l’homme, respectivement). Le penciclovir administré par voie intraveineuse n’a eu aucun effet sur la fertilité ou les performances de reproduction chez les rats femelles à des doses allant jusqu’à 80 mg/kg/jour (260 fois la dose maximale chez l’humain). Aucun effet cliniquement significatif sur le nombre de spermatozoïdes, la motilité ou la morphologie n’a été mis en évidence dans 2 essais cliniques contrôlés par placebo de Famvir® (famciclovir, 250 mg de d.i.b.; n = 66) chez des hommes immunocompétents atteints d’herpès génital récurrent, lorsque l’administration et le suivi ont été maintenus pendant 18 et 8 semaines, respectivement (environ 2 et 1 cycles permatogènes chez l’homme).
Utilisation Dans des Populations spécifiques
Grossesse
Catégorie B
Il n’existe pas d’études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes.
Données animales
Aucun effet indésirable sur l’évolution et l’issue de la grossesse ou sur le développement fœtal n’a été noté chez le rat et le lapin après l’administration intraveineuse de penciclovir à des doses de 80 et 60 mg / kg / jour, respectivement (doses estimées équivalentes humaines de 13 et 18 mg / kg / jour pour le chat et le lapin, respectivement, sur la base de la conversion de la surface corporelle; les doses de surface corporelle étant de 260 et 355x la dose maximale recommandée suivi de l’application optimale de la crème de penciclovir). Étant donné que les études sur la reproduction animale ne sont pas toujours prédictives de la réponse humaine, le penciclovir ne doit être utilisé pendant la grossesse que si cela est clairement nécessaire.
Mères allaitantes
Aucune information n’indique si le penciclovir est excrété dans le lait maternel après administration topique. Cependant, à la suite de l’administration orale de famciclovir (la prodrogue orale du penciclovir) aux rats lactatingrats, le penciclovir a été excrété dans le lait maternel à des concentrations supérieures à celles observées dans le plasma. Par conséquent, une décision devrait être prise de savoir sidécontinuer le médicament, en tenant compte de l’importance du médicament pour leurautre. Il n’existe aucune donnée sur l’innocuité du penciclovir chez les nouveau-nés.
Utilisation pédiatrique
Un essai en ouvert et non contrôlé avec de la crème de penciclovir à 1% a été mené chez 102 patients âgés de 12 à 17 ans présentant une herpèslabialis récurrente. La fréquence des événements indésirables était généralement similaire à celle précédemment rapportée chez les patients adultes. L’innocuité et l’efficacité des patients pédiatriques de moins de 12 ans n’ont pas été établies.
Utilisation gériatrique
Chez 74 patients ≥ 65 ans, le profil d’événements adverses était comparable à celui observé chez les patients plus jeunes.