Ostrzeżenia
włączone jako część sekcji środków ostrożności.
środki ostrożności
ogólne
DENAVIR powinien być stosowany wyłącznie na opryszczkę wargową na twarzy i twarzy. Ze względu na brak dostępnych danych nie zaleca się stosowania preparatu na błony śluzowe człowieka. Należy zachować szczególną ostrożność, aby uniknąć aplikacji w lub w pobliżu oczu, ponieważ może to powodować podrażnienie. Zmiany, które nie ulegają poprawie lub nasilają się w trakcie leczenia, należy ocenić pod kątem wtórnego zakażenia bakteryjnego. Działanie DENAWIRU nie zostało ustalone u pacjentów z obniżoną odpornością.
Toksykologia Niekliniczna
Karcynogeneza, mutageneza, upośledzenie płodności
w badaniach klinicznych ustrojowa ekspozycja na lek po miejscowym podaniu kremu pencyklowiru nie była prawdopodobna, ponieważ zawartość pencyklowiru we wszystkich próbkach osocza i moczu była poniżej granicy wykrywalności testu (odpowiednio 0, 1 µg/mL i 10 µg/mL). Jednakże do celów międzygatunkowych porównań dawek przedstawionych w poniższych punktach zastosowano założenie 100% wchłaniania pencyklowiru z miejscowo zastosowanego produktu. W oparciu o zastosowanie maksymalnej zalecanej dawki doustnej pencyklowiru 0,05 mg / kg mc. / dobę i założenie 100% wchłaniania, maksymalna teoretyczna osoczowa wartość AUC0-24 godzin dla pencyklowiru wynosi około 0,129 mcg.hr/mL.
Rakotwórczość
przeprowadzono dwuletnie badania rakotwórcze z famcyklowirem (doustnym prolekiem pencyklowiru) u myszy i myszy. U samic szczurów otrzymujących 600 mg/kg mc./dobę (około 395 razy więcej niż maksymalna teoretyczna ekspozycja ludzi na pencyklowir po zastosowaniu produktu miejscowego, na podstawie porównania powierzchni pod krzywą zagęszczania plazmakoncentracji) obserwowano zwiększenie częstości występowania gruczolakoraka sutka (częsty u samic szczurów tego szczepu). Nie obserwowano zwiększenia częstości występowania nowotworów u samców szczurów leczonych dawkami do 240 mg/kg mc./dobę (około 190-krotność maksymalnego teoretycznego AUC dla pencyklowiru u ludzi) ani u samców i samic po dawkach do 600 mg/kg mc./dobę (około 100-krotność maksymalnego teoretycznego AUC dla pencyklowiru u ludzi).
mutageneza
podczas badania in vitro pencyklowir nie powodował zwiększenia mutacji genu w teście Amesa przy użyciu wielu szczepów S. typhimurium lub E. coli(do 20 000 mcg/płytkę), Nordic powoduje wzrost nieplanowanej naprawy DNA w komórkach ssaczych HeLa S3 (do 5 000 mcg/mL). Jednak wzrost odpowiedzi klastogennej zaobserwowano przy użyciu pencyklowiru w teście komórek chłoniaka myszy l5178y (w dawkach ≥ 1000mcg/mL) oraz w ludzkich limfocytach inkubowanych in vitro w dawkach ≥ 250mcg / mL. W badaniach in vivo pencyklowir powodował zwiększenie liczby mikrojąder w szpiku kostnym po dożylnym podaniu dawek ≥ 500 mg/kg mc. (≥810-krotność maksymalnej dawki u ludzi, w zależności od przeliczenia powierzchni ciała).
upośledzenie płodności
toksyczność jąder obserwowana była u wielu gatunków zwierząt (szczurów i psów) po wielokrotnym dożylnym podaniu pencyklowiru (odpowiednio 160 mg/kg mc./dobę i 100 mg/kg mc./dobę,około 1155 i 3255 razy więcej niż maksymalne teoretyczne AUC u ludzi).Zmiany w jądrach obserwowane u obu gatunków obejmowały zanik nasieniowodów i zmniejszenie liczby plemników najądrza i (lub) zwiększenie częstości występowania plemników o nieprawidłowej morfologii lub zmniejszonej ruchliwości. Niepożądane skutki działania jąder były związane ze zwiększającą się dawką lub czasem trwania ekspozycji na topencyklowir. U szczurów po 10 do 13 tygodniach podawania dawki 80 mg/kg mc./dobę nie obserwowano niekorzystnego wpływu na jądra ani na reprodukcję (płodność i płodność) ani działania na jądra u psów po 13 tygodniach podawania dawki 30 mg/kg mc./dobę(odpowiednio 575 i 845-krotność maksymalnego teoretycznego AUC u ludzi). Pencyklowir podawany dożylnie nie wpływał na płodność ani zdolność reprodukcyjną samic szczurów w dawkach do 80 mg / kg mc. / dobę (260 razy większych od maksymalnej dawki stosowanej u ludzi). W 2 kontrolowanych placebo badaniach klinicznych produktu Famvir® (famcyklowir, 250 mg dwa razy na dobę; N=66) u odpornych mężczyzn z nawracającą opryszczką narządów płciowych , kiedy dawkowanie i obserwacja utrzymywały się odpowiednio przez 18 i 8 tygodni (około 2 i 1 cykl spermogenny u ludzi), nie stwierdzono żadnego klinicznie istotnego wpływu na liczbę plemników, ruchliwość lub morfologię.
stosowanie w określonych populacjach
ciąża
Kategoria B
brak odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań u kobiet w ciąży.
dane dotyczące zwierząt
u szczurów i królików nie stwierdzono niepożądanego wpływu na przebieg i wynik ciąży lub rozwój płodu po dożylnym podaniu pencyklowiru odpowiednio w dawkach 80 i 60 mg/kg/dobę (szacowane dawki równoważne dla ludzi odpowiednio 13 i 18 mg/kg/dobę dla teratu i królika,w oparciu o konwersję powierzchni ciała; dawki powierzchniowe ciała wynosiły 260 i 355 razy więcej niż maksymalne dawki zalecana dawka następujakopicalne zastosowanie kremu pencyklowir). Ponieważ reprodukcja zwierzątbadania nie zawsze są predykcyjne odpowiedzi człowieka, pencyklowir powinien być stosowanyw czasie ciąży tylko wtedy, gdy jest to wyraźnie konieczne.
matki karmiące
nie ma informacji na temat tego, czy pencyklowir jest wydalany z mlekiem kobiecym po podaniu miejscowym. Jednak po doustnym podaniu famcyklowiru (doustnego proleku pencyklowiru) do laktacji, pencyklowir był wydzielany z mlekiem matki w stężeniach większych niż stężenie w osoczu. Dlatego należy podjąć decyzję, czybykontynuować lek, biorąc pod uwagę znaczenie leku dla nichinne. Brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania pencyklowiru u noworodków.
stosowanie u dzieci
otwarte, niekontrolowane badanie z kremem pencyklowiru1% przeprowadzono u 102 pacjentów w wieku 1217 lat z nawrotem opryszczki. Częstość występowania działań niepożądanych była na ogół podobna do częstości zgłaszanej wcześniej u dorosłych pacjentów. Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania u pacjentów w wieku poniżej 12 lat.
stosowanie w podeszłym wieku
u 74 pacjentów w wieku ≥ 65 lat profil adverseevents był porównywalny z profilem obserwowanym u młodszych pacjentów.