Bevor er in Filmen berühmt wurde, arbeitete Moriarty mehrere Jahre als Schauspieler am Guthrie Theatre in Minneapolis. Im Jahr 1973 wurde Moriarty als der egozentrische Henry Wiggen in Bang the Drum Slowly, neben Robert De Niro, als langsamer Fänger, der unheilbar krank wird, besetzt. Im selben Jahr spielte Moriarty in einer TV-Verfilmung von Tennessee Williams ‚The Glass Menagerie mit Katharine Hepburn. Zufälligerweise zeigte der Film auch Sam Waterston, der später Moriarty als Executive Assistant District Attorney auf Law & Order ersetzte. Moriartys Rolle in The Glass Menagerie (als „Jim“, der Gentleman Caller; Waterston spielte den Sohn „Tom“) brachte ihm einen Emmy Award als bester Nebendarsteller ein. Im Jahr 1974 spielte Moriarty als Rookie Detective Bo Lockley in dem gefeierten Polizeidrama Report to the Commissioner.
Moriarty gewann 1974 einen Tony Award für seine Leistung in dem Stück Find Your Way Home. Seine Karriere auf dem Bildschirm entwickelte sich nur langsam, während seine Theaterkarriere florierte. Er spielte als deutscher SS-Offizier Erik Dorf in der Fernseh-Miniserie Holocaust, die ihm einen weiteren Emmy einbrachte. In den 1980er Jahren spielte Moriarty in Larry Cohen-Filmen wie Q, The Stuff, It’s Alive III: Island of the Alive und A Return to Salem’s Lot (viel später erschien er in Cohens Masters of Horror-Episode „Pick Me Up“) sowie in Clint Eastwoods Pale Rider und The Hanoi Hilton. 1986 spielte er in dem Fantasy-Science-Fiction-Film Troll die Rolle von Harry Potter Sr. (unabhängig von der Harry Potter-Serie).
1989 spielte Moriarty in der HBO-Produktion Tailspin: Hinter der Tragödie des koreanischen Verkehrsflugzeugs, die den Abschuss des Fluges 007 der Korean Air Lines durch die Sowjetunion im Jahr 1983 dramatisierte. Er porträtierte den US-Luftwaffenmajor Hank Daniels, der weitgehend ignoriert (wenn nicht verspottet) wurde, weil er gezeigt hatte, wie das unglückselige Verkehrsflugzeug vom Kurs in den Luftraum abgekommen war, von dem die Sowjets wussten, dass er von elektronischen Überwachungsflugzeugen der US-Luftwaffe benutzt wurde, als sie sich dem sowjetischen Luftraum näherten.
Von 1990 bis 1994 spielte Moriarty als Ben Stone in Law & Order. Er verließ die Show im Jahr 1994 und behauptete, dass seine Abreise ein Ergebnis seiner Drohung mit einer Klage gegen die damalige Generalstaatsanwältin Janet Reno war, die Law 9928 Order als offensiv gewalttätig zitiert hatte. Moriarty kritisierte Renos Kommentar und behauptete, dass sie nicht nur Shows wie Law & Order zensieren wollte, sondern auch solche wie Mord, schrieb sie. Später beschuldigte er den ausführenden Produzenten von Law & Order, Dick Wolf, seine Bedenken nicht ernst zu nehmen, und behauptete, Wolf und andere Netzwerkmanager hätten Renos „Forderungen“ zum Thema TV-Gewalt „nachgegeben“. Am 20. September 1994 in der Howard Stern Show machte er NBC ein Angebot und behauptete, dass er zu seiner Rolle in der Show zurückkehren würde, wenn Dick Wolf gefeuert würde. Moriarty veröffentlichte eine ganzseitige Anzeige in einem Hollywood-Fachmagazin und forderte Künstlerkollegen auf, sich gegen Versuche zur Zensur von TV-Show-Inhalten einzusetzen. Anschließend schrieb und veröffentlichte er The Gift of The Angels, seinen Bericht über diese Zeit in seinem Leben. Im fiktiven Law & Order Universe tritt der Charakter Ben Stone 1994 aus dem Büro des Staatsanwalts zurück, nachdem ein Zeuge in einem seiner Fälle ermordet wurde. Die Folge von Law & Order: Special Victims Unit vom 7. Februar 2018 zeigt Sam Waterstons Charakter Jack McCoy, der bei Stones Beerdigung eine Laudatio hält.
Wolf und andere, die an der & -Ordnung arbeiten, erzählen jedoch eine andere Geschichte. Am 18. November 1993 trafen sich Moriarty und Wolf zusammen mit anderen Fernsehmanagern mit Reno, um sie davon abzubringen, ein Gesetz zu unterstützen, das die Show zensieren würde. Wolf sagte, dass Moriarty überreagiert, um jede Wirkung des Gesetzes war wahrscheinlich auf die Show haben. Law & Auftragsproduzenten behaupten, sie seien gezwungen gewesen, Moriarty wegen „unberechenbaren Verhaltens“ aus der Serie zu entfernen, ein Beispiel, das Berichten zufolge während der Dreharbeiten zur Episode „Breeder“ geschah, als Moriarty laut Regisseur Arthur Forney nicht in der Lage war, seine Zeilen mit ernstem Gesicht zu liefern. Serien- und Netzwerkbeamte bestreiten einen Zusammenhang zwischen seiner Abreise und Janet Reno. Wolf bestreitet auch, dass die Show seit 1994 weniger gewalttätig, grafisch oder kontrovers geworden ist.
Moriarty handelte bis ins letzte Detail, Courage Under Fire, Along Came a Spider, Shiloh, Emily of New Moon und James Dean, für die er seinen dritten Emmy gewann. 2007 debütierte er seinen ersten Langfilm als Drehbuchautor und spielte die Rolle eines Mannes, der sich für Adolf Hitler hält Hitler trifft Christus.