Avant de se faire connaître au cinéma, Moriarty a travaillé pendant plusieurs années comme acteur au Guthrie Theatre de Minneapolis. En 1973, Moriarty a été choisi pour incarner l’égocentrique Henry Wiggen dans Bang the Drum Slowly, face à Robert De Niro, dans le rôle d’un receveur à l’esprit lent qui tombe malade en phase terminale. La même année, Moriarty joue dans une adaptation cinématographique de La Ménagerie de verre de Tennessee Williams avec Katharine Hepburn. Par coïncidence, le film a également présenté Sam Waterston, qui a plus tard remplacé Moriarty en tant qu’Assistant exécutif du Procureur de district sur l’ordonnance de loi &. Le rôle de Moriarty dans La Ménagerie de Verre (en tant que « Jim », le Gentleman Appelant; Waterston a joué le fils « Tom ») lui a valu un Emmy Award du Meilleur acteur dans un second rôle. En 1974, Moriarty a joué le rôle du détective recrue Bo Lockley dans le drame policier acclamé Report to the Commissioner.
Moriarty a remporté un Tony Award en 1974 pour sa performance dans la pièce Find Your Way Home. Sa carrière à l’écran a été lente à se développer alors que sa carrière théâtrale était florissante. Il a joué le rôle de l’officier SS allemand Erik Dorf dans la mini-série télévisée Holocaust, ce qui lui a valu un autre Emmy. Dans les années 1980, Moriarty a joué dans des films de Larry Cohen tels que Q, The Stuff, It’s Alive III: Island of the Alive, et Un retour dans le lot de Salem (beaucoup plus tard, il est apparu dans l’épisode « Pick Me Up » des Maîtres de l’horreur de Cohen), ainsi que dans Pale Rider de Clint Eastwood et The Hanoi Hilton. En 1986, il a joué dans le film de science-fiction fantastique Troll, jouant le rôle de Harry Potter Sr. (sans rapport avec la série Harry Potter).
En 1989, Moriarty a joué dans la production de HBO Tailspin: Derrière la tragédie de l’avion de ligne coréen, qui a dramatisé l’abattage par l’Union soviétique du vol 007 de Korean Air Lines en 1983. Il dépeint le major Hank Daniels de l’US Air Force, qui a été largement ignoré (sinon ridiculisé) pour avoir montré comment l’avion de ligne malheureux s’était égaré dans l’espace aérien connu par les Soviétiques pour être utilisé par les avions de surveillance électronique de l’US Air Force alors qu’ils approchaient de l’espace aérien soviétique.
De 1990 à 1994, Moriarty a joué le rôle de Ben Stone dans Law & Order. Il a quitté l’émission en 1994, alléguant que son départ était le résultat de sa menace de poursuite contre la procureure générale de l’époque, Janet Reno, qui avait cité l’ordre de la loi & comme étant d’une violence offensive. Moriarty a critiqué le commentaire de Reno et a affirmé que non seulement elle voulait censurer des émissions comme Law & Order, mais aussi des prix tels que Murder, a-t-elle écrit. Plus tard, il a accusé le producteur exécutif de l’ordre Law & Dick Wolf de ne pas prendre ses préoccupations au sérieux, et a affirmé que Wolf et d’autres dirigeants du réseau « cédaient » aux « demandes » de Reno sur la question de la violence à la télévision. Le 20 septembre 1994 au Howard Stern Show, il a fait une offre à NBC, affirmant qu’il reviendrait à son rôle dans l’émission si Dick Wolf était renvoyé. Moriarty a publié une publicité pleine page dans un magazine spécialisé hollywoodien, appelant ses collègues artistes à se lever avec lui contre les tentatives de censure du contenu des émissions de télévision. Il a ensuite écrit et publié Le Don des Anges sévères, son récit de cette période de sa vie. Dans l’univers fictif de l’Ordre de la Loi &, le personnage de Ben Stone démissionne du bureau du procureur en 1994 après qu’un témoin de l’une de ses affaires a été assassiné. L’épisode du 7 février 2018 de Law & Order: Special Victims Unit montre le personnage de Sam Waterston, Jack McCoy, prononçant un éloge funèbre aux funérailles de Stone.
Wolf et d’autres personnes travaillant sur la loi & Order racontent cependant une histoire différente. Le 18 novembre 1993, Moriarty et Wolf, ainsi que d’autres dirigeants de la télévision, ont rencontré Reno pour la dissuader de soutenir toute loi censurant l’émission. Wolf a déclaré que Moriarty avait réagi de manière excessive à tout effet que la loi était susceptible d’avoir sur le spectacle. Les producteurs de l’ordre Law & affirment qu’ils ont été forcés de retirer Moriarty de la série en raison d’un « comportement erratique », dont un exemple se serait produit pendant le tournage de l’épisode « Breeder » lorsque, selon le réalisateur de l’épisode, Arthur Forney, Moriarty était incapable de livrer ses répliques avec un visage droit. Les responsables de la série et du réseau nient tout lien entre son départ et Janet Reno. Wolf nie également que le spectacle soit devenu moins violent, graphique ou controversé depuis 1994.
Moriarty a agi dans les Moindres Détails, Le Courage Sous le Feu, Accompagné d’une Araignée, de Shiloh, d’Emily de la Nouvelle Lune et de James Dean, pour lesquels il a remporté son troisième Emmy. En 2007, il débute son premier long métrage en tant que scénariste et interprète le rôle d’un homme qui se prend pour Adolf Hitler dans Hitler Meets Christ.