ゲノム不安定性
遺伝的不安定性は結腸直腸癌の共通の特徴の一つである。 大腸がんでは、3つの主要なタイプの遺伝的不安定性が報告されています。 マイクロサテライト不安定性はDNAミスマッチ修復遺伝子の変化により生じるが、染色体不安定性（CIN）は細胞分裂時に起こる主要な染色体変化によって区別され、通常はβ‐カテニンおよびアデノマトスポリポーシス大腸菌タンパク質（APC）変異を伴う。 あまり普及していないdna MMR遺伝子、MSH6、MSH2、PMS2、およびMLH1を含むDNA安定性遺伝子の変異（生殖系列）は、HNPCCのマイクロサテライト不安定性を引き起こす短タンデムリピートシーケンスにおけるフレームシフト変異および塩基対置換と接続されている。
CRCにおける染色体不安定性の主な変化は、染色体数の一般的な変化と、5q、18q、および17p染色体の分子レベルでの顕著な損失、およびKRAS癌遺伝子変異 これらの変化に関与する主要な遺伝子は、TP53（17p）、腺腫性ポリポーシス大腸菌タンパク質（APC）（5q）、およびMADH2/MADH4/DCC（18q）である。 染色体の喪失は、染色体および分子レベルでの不安定性と関連している。 結腸直腸癌腫瘍の約13％において、MMR欠損はMSIにつながる。 大腸がんの症例の約40％は、エピジェネティックな変化、特にDNAメチル化、CpGアイランドメチレーター表現型（CIMP）と呼ばれる現象によって区別されます。 結腸直腸癌の他の47％では、CINは染色体の挿入および欠失によって腫瘍に影響を及ぼす。 染色体不安定性群には、ポリポイドまたは異数体核型を有する癌、および染色体腕の多数の挿入または喪失を有する癌が含まれる。 染色体不安定性は、特定の分子変化、遺伝子サイレンシング、および細胞周期中に発生した構造的欠陥に起因する結果に起因する。 結腸直腸腺腫のいくつかでは、腫瘍の進行は染色体7増幅から始まることが観察された。 この事象の後、17p、8p、18q、20q、および15qの損失、および20q、8q、13、および7の利益のような他の特異的な染色体変化は、一般に結腸直腸癌で生じる。
マイクロサテライト不安定性を有する腫瘍は、他の腫瘍よりも多くの変異を有することがよく知られている。 染色体不安定性およびマイクロサテライト不安定性腫ようは，マイクロサテライト不安定性腫ようが通常一定および二倍体核型を有するため，主に同様に特殊であると考えられた。 最近の報告は、マイクロサテライト不安定性と染色体不安定性が同じ腫瘍で発生する可能性があることを示している。 トラウトマン他 発見された遺伝性マイクロサテライト不安定性（MSI‐H）腫瘍の約50％が同様のレベルの染色体異常を有することが観察されている。 遺伝性マイクロサテライト不安定性腫ようの大部分では同様のレベルの染色体不安定性の確認が観察されるが，遺伝性マイクロサテライト不安定性腫ようとマイクロサテライト安定性腫ようの間で認識される特異的変異は異なっていた。 遺伝性マイクロサテライト不安定性腫瘍は、15qおよび18qの損失および染色体8、12、および13の利益を有するが、マイクロサテライト安定性腫瘍は、染色体異常の高レベルおよび可変範囲を有する。 Lassmann et alによる最近の研究では。 約287配列上の22白人大腸腫瘍では、染色体の特定の領域で頻繁に異常を発見しました。 これらの染色体領域において頻繁な欠失および増幅を有する候補遺伝子はほとんどないことが示唆された。 結腸直腸癌ゲノムの最近のエクソーム分析は、マイクロサテライト不安定性を表示した腫瘍の約八倍以上のnonsynonymous変異を同定した。
ゲノム不安定性は腫瘍形成の基本的な特徴である。 大腸癌では，（ｉ）染色体転座，（ｉ ｉ）マイクロサテライト不安定性，および（ｉｉｉ）染色体不安定性の三つのタイプのゲノム不安定性が報告されている。 染色体不安定性の起源は、結腸直腸癌のいくつかのサブセットで報告されている。 それにもかかわらず、マイクロサテライト不安定性は、変異を不活性化またはDNA MMR遺伝子ファミリー内の遺伝子の異常なメチル化から生じることが有名 MMR遺伝子は、複製中に生じるヌクレオチドミスマッチを修復する。 MMRシステムの不活性化につながる変動は、ミスマッチ修復遺伝子、MSH2、MLH1、MSH6、およびPMS2のメンバーの生殖系列変異による大腸癌の1-2％で発生します。 ＭＭＲ系の変異は，家族性腺腫性ポリポーシス症候群および遺伝性非ポリポーシス結腸癌症候群の主要な原因の一つである。
マイクロサテライト不安定性または染色体不安定性では、ゲノム不安定性の喪失は腺腫形成後に起こるが、悪性腫瘍に進行する前に起こる。 しかし、ゲノム不安定性は、結腸直腸癌にほとんど遍在しており、癌細胞の特徴であるため、抗癌療法の顕著な標的となり得る。 抗結腸直腸癌治療のためのゲノム不安定性を標的とする可能性がvitrosystemsで証明されています。 結腸直腸発癌における遺伝的およびエピジェネティック不安定性の基礎と役割を探索することは、結腸直腸癌の効率的な予防法および治療法のさらなる開発をもたらす可能性を秘めている。
提案された理論によれば、多くの経路における変異は、腺腫癌の進行シリーズにおいて主要な役割を有する。 大腸癌では、P53経路と同様に、腺腫性ポリポーシス大腸菌タンパク質（APC）の変異は、症例の約95％で見られます。 腫瘍の約７ ０％において、体細胞突然変異がＲａｓ／Ｒａｆ経路の変化をもたらすことが報告されている。 結腸直腸癌の他の遺伝子および経路における体細胞変異の効果および特定の役割は、あまり検討されず、あまり理解されていない。
変異プロファイリングおよび比較研究には、腫瘍および正常組織サンプルの両方が必要です。 結腸直腸癌研究のための腫瘍サンプルを達成することは、重要な技術的困難を提起する。 腫瘍サンプルが正常組織との汚染をもたらすとき、信号およびノイズは区別できない。 大腸癌組織およびそれらのマッチング正常組織における一連の遺伝子における特定の変異のスペクトルを解決するための系統解析、すなわち、大腸癌組織における腺腫性ポリポーシス大腸菌タンパク質（APC）経路（腺腫性ポリポーシス大腸菌タンパク質、axin、およびβ‐カテニン）、p53経路（BAX、p53、およびMDM2）、およびRAS経路（B‐RafおよびK‐Ras）におけるすべての遺伝子の系統解析を行った研究はほとんどない。 このような研究では、染色体不安定性およびマイクロサテライト不安定性腫瘍で観察される変異の中で特異的な変異を報告している例はほと マイクロサテライト不安定性腫瘍のほとんどは、腺腫性ポリポーシス大腸菌タンパク質（APC）と比較してβ‐カテニンの30％以上の変異を有するが、β‐カテニン変異は非マイクロサテライト不安定性癌では例外的にまれである。 これは、マイクロサテライト不安定性は、腺腫性ポリポーシス大腸菌タンパク質腺腫性ポリポーシス大腸菌タンパク質（APC）経路の不活性化の前に発生するこ さらに，β‐カテニン変異のないマイクロサテライト不安定性腫ようの多くでは，非マイクロサテライト不安定性腫ようと比較して，腺腫性ポリポーシスｃｏｌｉ蛋白質（ＡＰＣ）経路において変異のスペクトルが異なっている。 特に、マイクロサテライト不安定性の単純な反復配列では、非マイクロサテライト不安定性癌よりも突然変異の再発率が上昇している。