Instabilité génomique
L’instabilité génétique est l’une des caractéristiques communes du cancer colorectal. Trois grands types d’instabilité génétique ont été rapportés dans le cancer colorectal. L’instabilité des microsatellites est due aux variations des gènes de réparation de l’inadéquation de l’ADN, tandis que l’instabilité chromosomique (CIN) se distingue par des altérations chromosomiques majeures survenant au niveau de la division cellulaire et implique généralement des mutations de la β‐caténine et de la protéine de polypose coli adénomateuse (APC). Les mutations (lignées germinales) dans les gènes de stabilité de l’ADN, y compris les gènes ROR de l’ADN, MSH6, MSH2, PMS2 et MLH1, qui sont liés à des mutations à décalage de cadre et à des substitutions de paires de bases dans des séquences répétées en tandem court provoquant une instabilité des microsatellites dans HNPCC.
Les changements clés de l’instabilité chromosomique dans le CRC consistent en des altérations prévalentes du nombre de chromosomes et des pertes notables au niveau moléculaire sur les chromosomes 5q, 18q et 17p; et mutation oncogène KRAS. Les gènes principaux impliqués dans ces altérations sont TP53 (17p), la protéine de polypose coli adénomateuse (APC) (5q) et MADH2/MADH4/DCC (18q). La perte de chromosome est liée à une instabilité au niveau chromosomique et moléculaire. Dans environ 13% des tumeurs cancéreuses colorectales, une carence en ROR entraîne une MSI. Environ 40% des cas de cancer colorectal se distinguent par des altérations épigénétiques, en particulier la méthylation de l’ADN, un phénomène appelé phénotype méthylateur des îles CpG (CIMP). Dans les autres 47% des cancers colorectaux, la CIN affecte les tumeurs par insertions et délétions dans les chromosomes. Le groupe d’instabilité chromosomique comprend les cancers à caryotypes polypoïdes ou aneuploïdes, et les cancers qui présentent de nombreuses insertions ou pertes de bras chromosomiques. L’instabilité chromosomique résulte d’altérations moléculaires spécifiques, du silençage génique et également de défauts structurels survenus au cours du cycle cellulaire. Dans certains adénomes colorectaux, il a été observé que la progression tumorale commence par une amplification du chromosome 7. Après cet événement, les autres altérations chromosomiques spécifiques, telles que les pertes sur 17p, 8p, 18q, 20q et 15q et les gains sur 20q, 8q, 13 et 7 se produiront généralement dans les cancers colorectaux.
Les tumeurs présentant une instabilité microsatellitaire sont bien connues pour posséder plus de mutations que les autres tumeurs. Les tumeurs à instabilité chromosomique et à instabilité microsatellitaire ont été principalement considérées comme tout aussi spéciales, car les tumeurs à instabilité microsatellitaire ont généralement des caryotypes constants et diploïdes. Des rapports récents ont montré que l’instabilité des microsatellites et l’instabilité chromosomique peuvent survenir dans la même tumeur. Trautmann et coll. les chercheurs ont observé qu’environ 50% des tumeurs héréditaires à instabilité microsatellitaire (MSI‐H) présentent un niveau similaire d’aberrations chromosomiques. Bien que la confirmation d’un niveau similaire d’instabilité chromosomique puisse être observée dans la majorité des tumeurs héréditaires à instabilité microsatellitaire, les mutations spécifiques reconnues différaient entre les tumeurs héréditaires à instabilité microsatellitaire et les tumeurs à stabilité microsatellitaire. Les tumeurs héréditaires d’instabilité des microsatellites abritent des pertes de 15q et 18q et des gains des chromosomes 8, 12 et 13, tandis que les tumeurs de stabilité des microsatellites ont un niveau élevé et une gamme variable d’aberration chromosomique. Dans une étude récente de Lassmann et al. dans 22 tumeurs colorectales caucasiennes sur environ 287 séquences ont trouvé des aberrations fréquentes dans des régions spécifiques des chromosomes. Cette étude a suggéré peu de gènes candidats avec délétions et amplifications fréquentes dans ces régions chromosomiques. Une analyse récente des exomes des génomes du cancer colorectal a identifié environ huit fois plus de variations non synonymiques dans une tumeur présentant une instabilité des microsatellites.
L’instabilité génomique est une caractéristique fondamentale de la tumorigenèse. Trois types d’instabilité génomique ont été rapportés dans le cancer du côlon: (i) les translocations chromosomiques, (ii) l’instabilité des microsatellites et (iii) l’instabilité chromosomique. L’origine de l’instabilité chromosomique a été rapportée dans quelques sous-ensembles de cancers colorectaux. Néanmoins, l’instabilité des microsatellites est réputée résulter de variations inactivantes ou d’une méthylation inhabituelle de gènes de la famille des gènes ROR de l’ADN. Les gènes ROR réparent les discordances nucléotidiques survenant au cours de la réplication. Des variations conduisant à l’inactivation du système ROR se produisent dans 1 à 2% des cancers colorectaux en raison de mutations de la lignée germinale dans les membres des gènes de réparation de l’inadéquation, MSH2, MLH1, MSH6 et PMS2. Les mutations dans le système ROR sont l’une des principales causes du syndrome de polypose adénomateuse familiale et du syndrome héréditaire de cancer du côlon non polypose.
Dans l’instabilité des microsatellites ou de l’instabilité chromosomique, la perte d’instabilité génomique survient après la formation d’un adénome, mais avant la progression vers une malignité franche. Cependant, l’instabilité génomique peut être une cible frappante pour les thérapies anticancéreuses car elle est presque omniprésente dans le cancer colorectal et constitue une caractéristique distinctive des cellules cancéreuses. La possibilité de cibler l’instabilité génomique pour le traitement du cancer anticolorectal a été prouvée dans in vitrosystems. L’exploration des bases et des rôles de l’instabilité génétique et épigénétique dans la carcinogenèse colorectale pourrait entraîner le développement de méthodes de prévention et de traitements efficaces pour le cancer colorectal.
Selon les théories proposées, les mutations dans de nombreuses voies ont un rôle majeur dans les séries de progression du carcinome adénome. Dans le cancer du côlon, des mutations de la protéine de polypose coli adénomateuse (APC) ainsi que des voies p53 sont observées dans environ 95% des cas. Il a été rapporté que dans environ 70% des tumeurs, des mutations somatiques entraînent une altération de la voie Ras / Raf. L’effet et les rôles particuliers des mutations somatiques dans d’autres gènes et voies du cancer colorectal sont moins examinés et moins compris.
Le profilage mutationnel et les études comparatives nécessitent des échantillons de tissus tumoraux et normaux. L’obtention d’échantillons tumoraux pour des études sur le cancer colorectal pose d’importantes difficultés techniques. Le signal et le bruit sont indiscernables lorsque les échantillons tumoraux sont contaminés par des tissus normaux. Très peu d’études ont mené une analyse systématique pour résoudre le spectre de mutations particulières dans une série de gènes dans les tissus cancéreux du côlon et leurs tissus normaux correspondants, c’est‐à‐dire une analyse systématique de tous les gènes de la voie de la protéine de polypose coli adénomateuse (APC) (protéine de polypose coli adénomateuse, axine et β‐caténine), de la voie p53 (BAX, p53 et MDM2) et de la voie RAS (B-Raf et K-Ras) dans les tissus cancéreux colorectaux. Peu d’études de ce type ont rapporté des variations spécifiques parmi les mutations observées dans les tumeurs d’instabilité chromosomique et d’instabilité microsatellitaire. La plupart des tumeurs à instabilité microsatellitaire présentent 30% de mutations en plus de la β‐caténine par rapport à la protéine de polypose coli adénomateuse (APC), tandis que les mutations de la β‐caténine sont exceptionnellement rares dans les cancers à instabilité non microsatellulaire. Il s’agit d’une confirmation indirecte recommandant que l’instabilité des microsatellites se produit avant l’inactivation de la protéine de polypose adénomateuse coli Voie de la protéine de polypose adénomateuse coli (APC). De plus, le spectre des mutations est différent dans la voie de la protéine de polypose coli adénomateuse (APC) dans de nombreuses tumeurs à instabilité microsatellitaire sans mutations de la β-caténine par rapport aux tumeurs à instabilité non microsatellitaire. En particulier, dans les séquences répétées simples d’instabilité des microsatellites, le taux de récurrence des mutations est plus élevé que dans les cancers à instabilité non microsatellitaire.