instabilitatea genomică
instabilitatea genetică este una dintre caracteristicile comune ale cancerului colorectal. Trei tipuri majore de instabilitate genetică au fost raportate în cancerul colorectal . Instabilitatea microsatelitului apare din cauza variațiilor genelor de reparare a nepotrivirii ADN‐ului, în timp ce instabilitatea cromozomială (CIN) se distinge prin modificări cromozomiale majore care apar la diviziunea celulară și implică de obicei mutații ale proteinei coli cu polipoză adenomatoasă (APC). Mai puțin răspândite sunt mutațiile (linia germinală) în genele de stabilitate a ADN‐ului, inclusiv genele MMR ale ADN-ului, MSH6, MSH2, PMS2, și MLH1, care sunt conectate cu mutațiile de schimbare a cadrelor și substituțiile perechilor de baze în secvențe repetate în tandem scurt provocând instabilitate microsatelită în HNPCC .
modificările cheie ale instabilității cromozomiale în CRC constau în modificări predominante ale numărului de cromozomi și pierderi vizibile la nivel molecular pe cromozomii 5q, 18Q și 17P; și mutația oncogenă KRAS. Genele majore implicate în aceste modificări sunt TP53 (17p), proteina adenomatoasă polipoză coli (APC) (5q) și MADH2/MADH4/DCC (18Q) . Pierderea cromozomului este legată de instabilitatea la nivel cromozomial și molecular. În aproximativ 13% din tumorile cancerului colorectal, deficiența MMR duce la MSI . Aproximativ 40% din cazurile de cancer colorectal se disting prin modificări epigenetice, în special metilarea ADN-ului, fenomen numit fenotipul metilator al Insulelor CpG (cimp) . În celelalte 47% din cancerele colorectale, CIN afectează tumorile prin inserții și ștergeri în cromozomi . Grupul de instabilitate cromozomială include cancere cu cariotipuri polipoide sau aneuploide și cancere care au numeroase inserții sau pierderi de brațe cromozomiale. Instabilitatea cromozomială rezultă din modificări moleculare specifice, reducerea la tăcere a genelor și, de asemenea, rezultă din defectele structurale apărute în timpul ciclului celular . În unele dintre adenoamele colorectale s-a observat că progresia tumorii începe cu amplificarea cromozomului 7. După acest eveniment, celelalte modificări cromozomiale specifice, cum ar fi pierderile la 17P, 8P, 18Q, 20Q și 15Q și câștigurile la 20Q, 8Q, 13 și 7 vor apărea în general în cancerele colorectale .
tumorile cu instabilitate microsatelită sunt bine cunoscute că posedă mai multe mutații decât alte tumori. Instabilitatea cromozomială și instabilitatea microsatelită tumorile au fost considerate în primul rând ca fiind la fel de speciale, deoarece tumorile de instabilitate microsatelită au de obicei cariotipuri constante și diploide . Rapoartele recente au ilustrat că instabilitatea microsatelitului și instabilitatea cromozomială pot apărea în aceeași tumoare . Trautmann și colab. s‐au constatat că aproximativ 50% din instabilitate microsatelit ereditare (MSI-H) tumori au nivel similar de aberații cromozomiale. Deși confirmarea pentru un nivel similar de instabilitate cromozomială poate fi observată în majoritatea tumorilor ereditare de instabilitate microsatelită, mutațiile specifice recunoscute au diferit între instabilitatea microsatelită ereditară și tumorile de stabilitate microsatelită . Tumorile ereditare de instabilitate microsatelită prezintă pierderi de 15Q și 18Q și câștiguri de cromozomi 8, 12 și 13, în timp ce tumorile de stabilitate microsatelită au un nivel ridicat și o gamă variabilă de aberații cromozomiale . Într-un studiu recent realizat de Lassmann și colab. în 22 de tumori colorectale caucaziene pe aproximativ 287 de secvențe s-au găsit aberații frecvente în regiuni specifice ale cromozomilor. Acest studiu a sugerat puține gene candidate cu ștergere și amplificări frecvente în aceste regiuni cromozomiale. O analiză exomă recentă a genomilor cancerului colorectal a identificat o variație de aproximativ opt ori mai mare decât cea a unei tumori care a prezentat instabilitate microsatelită .
instabilitatea genomică este o caracteristică de bază a tumorigenezei. Trei tipuri de instabilitate genomică au fost raportate în cancerul de colon: (i) translocații cromozomiale, (ii) instabilitate microsatelită și (iii) instabilitate cromozomială . Originea instabilității cromozomiale a fost raportată în câteva subseturi de cancer colorectal. Cu toate acestea, instabilitatea microsatelitului este renumită pentru a rezulta din inactivarea variațiilor sau din metilarea neobișnuită a genelor din familia genelor MMR ADN. Genele MMR Repară nepotrivirile nucleotidice apărute în timpul replicării . Variațiile care duc la inactivarea sistemului MMR apar în 1-2% din cancerele colorectale datorită mutațiilor liniei germinale la membrii genelor de reparare a nepotrivirii, MSH2, MLH1, MSH6 și PMS2. Mutațiile în sistemul MMR sunt una dintre cauzele majore ale sindromului polipozei adenomatoase familiale și ale sindromului cancerului de colon nonpolipoz ereditar .
în instabilitatea microsatelită sau instabilitatea cromozomială, pierderea instabilității genomice apare după formarea adenomului, dar înainte de progresia spre malignitate sinceră . Cu toate acestea, instabilitatea genomică poate fi o țintă izbitoare pentru terapiile anticanceroase, deoarece este aproape omniprezentă în cancerul colorectal și este o trăsătură distinctivă a celulelor canceroase. Posibilitatea de a viza instabilitatea genomică pentru terapia cancerului anticolorectal a fost dovedită în vitrosystems . Explorarea bazei și rolurilor instabilității genetice și epigenetice în carcinogeneza colorectală are potențialul de a duce la dezvoltarea în continuare a metodelor eficiente de prevenire și terapeutice pentru cancerul colorectal .
conform teoriilor propuse, mutațiile în multe căi au un rol major în seria de progresie a carcinomului adenom. În cancerul de colon, mutațiile proteinei adenomatoase polipoză coli (APC), precum și căile p53 sunt observate în aproximativ 95% din cazuri . S-a raportat că în aproximativ 70% din tumori mutațiile somatice duc la modificarea căii Ras/Raf. Efectul și rolurile particulare ale mutațiilor somatice în alte gene și căi ale cancerului colorectal sunt mai puțin examinate și mai puțin înțelese .
profilarea mutațională și studiile comparative necesită atât probe tumorale, cât și țesuturi normale. Obținerea probelor tumorale pentru studiile de cancer colorectal prezintă dificultăți tehnice semnificative. Semnalul și zgomotul sunt indistinguizabile atunci când probele tumorale fac contaminarea cu țesut normal. Foarte puține studii au efectuat o analiză sistematică pentru a rezolva spectrul de mutații particulare într‐o serie de gene din țesuturile cancerului de colon și țesuturile normale care se potrivesc acestora, adică o analiză sistematică a tuturor genelor din calea proteinei adenomatoase polipoză coli (APC) (proteina adenomatoasă polipoză coli, axină și catenină), calea p53 (BAX, p53 și MDM2) și calea RAS (B‐Raf și K‐Ras) în țesuturile cancerului colorectal . Puține astfel de studii au raportat variații specifice între mutațiile observate în instabilitatea cromozomială și tumorile de instabilitate microsatelită. Majoritatea tumorilor de instabilitate microsatelită au cu 30% mai multe mutații la nivelul proteinei catenină‐catenină în comparație cu proteina adenomatoasă polipoză coli (APC), în timp ce mutațiile catenină‐catenină sunt excepțional de rare în cancerele de instabilitate nonmicrosatelită . Aceasta este o confirmare indirectă care recomandă instabilitatea microsatelitului înainte de inactivarea căii proteinei adenomatoase polyposis coli Adenomatous polyposis coli protein (APC). Mai mult decât atât, spectrul mutațiilor este diferit în calea proteinei adenomatoase polipoză coli (APC) în multe dintre tumorile de instabilitate microsatelită fără mutații de catenină în comparație cu tumorile de instabilitate nonmicrosatelită. În mod special, în secvențele repetate simple de instabilitate microsatelită există o rată crescută de recurență a mutațiilor decât în cancerele de instabilitate nonmicrosatelită .