niestabilność genomu
niestabilność genetyczna jest jedną z powszechnych cech raka jelita grubego. Trzy główne typy niestabilności genetycznej odnotowano w raku jelita grubego. Niestabilność mikrosatelitarna występuje z powodu zmian w genach naprawczych niedopasowania DNA, podczas gdy niestabilność chromosomowa (CIN) wyróżnia się dużymi zmianami chromosomowymi zachodzącymi podczas podziału komórki i zwykle obejmuje mutacje białka β‐kateniny i polipowatości gruczolakowatej coli (APC). Mniej rozpowszechnione są mutacje (linia germinalna) w genach stabilności DNA, w tym geny MMR DNA, MSH6, MSH2, PMS2 i MLH1, które są związane z mutacjami przesunięcia ramki i podstawieniami pary zasad w sekwencjach powtarzających się w krótkich tandemach powodujących niestabilność mikrosatelitarną w HNPCC .
kluczowe zmiany w niestabilności chromosomów w CRC składają się z powszechnych zmian w liczbie chromosomów i zauważalnych strat na poziomie molekularnym na chromosomach 5Q,18q i 17P oraz mutacji KRAS onkogenowej. Głównymi genami biorącymi udział w tych zmianach są TP53 (17P), białko Adenomatous polyposis coli (APC) (5Q) i MADH2/MADH4/DCC (18Q). Utrata chromosomu jest związana z niestabilnością na poziomie chromosomalnym i molekularnym. W około 13% nowotworów jelita grubego niedobór MMR prowadzi do MSI . Około 40% przypadków raka jelita grubego wyróżnia się zmianami epigenetycznymi, w szczególności metylacją DNA, zjawiskiem zwanym fenotypem metylatora Wysp CpG (CIMP). W pozostałych 47% nowotworów jelita grubego, CIN wpływa na nowotwory poprzez insercje i delecje w chromosomach . Do grupy niestabilności chromosomalnej należą nowotwory o kariotypach polipowatych lub aneuploidalnych oraz nowotwory, które mają liczne wstawki lub ubytki ramion chromosomalnych. Niestabilność chromosomów wynika ze specyficznych zmian molekularnych, wyciszania genów, a także wynika z defektów strukturalnych występujących podczas cyklu komórkowego . W niektórych gruczolakach jelita grubego zaobserwowano, że progresja nowotworu rozpoczyna się od amplifikacji chromosomu 7. Po tym zdarzeniu, inne specyficzne zmiany chromosomalne, takie jak straty na 17P, 8p, 18q, 20Q i 15Q i zyski na 20Q, 8q, 13 i 7, na ogół występują w nowotworach jelita grubego .
guzy z niestabilnością mikrosatelitową są dobrze znane z posiadania większej liczby mutacji niż inne nowotwory. Niestabilność chromosomalna i guzy niestabilności mikrosatelitarnej były przede wszystkim uważane za równie wyjątkowe, ponieważ guzy niestabilności mikrosatelitarnej mają zwykle kariotypy stałe i diploidalne . Ostatnie doniesienia ilustrują, że niestabilność mikrosatelitowa i niestabilność chromosomalna mogą powstać w tym samym guzie. Trautmann i in. stwierdzono, że około 50% dziedzicznej niestabilności mikrosatelitarnej (MSI-H) guzy mają podobny poziom aberracji chromosomalnych. Chociaż potwierdzenie podobnego poziomu niestabilności chromosomowej można zaobserwować w większości dziedzicznych guzów niestabilności mikrosatelitarnej, specyficzne mutacje rozpoznane różniły się między dziedziczną niestabilnością mikrosatelitarną a nowotworami stabilności mikrosatelitarnej . Dziedziczne guzy niestabilności mikrosatelitarnej port straty 15Q i 18q i zyski chromosomów 8, 12 i 13, podczas gdy guzy stabilności mikrosatelitarnej mają wysoki poziom i zmienny zakres aberracji chromosomowych . W ostatnich badaniach Lassmann et al. w 22 kaukaskich guzach jelita grubego na około 287 sekwencjach stwierdzono częste aberracje w określonych regionach chromosomów. Badanie to sugerowało kilka genów kandydujących z częstą delecją i amplifikacją w tych regionach chromosomów. Niedawna analiza exome genomów raka jelita grubego zidentyfikowała około ośmiokrotnie więcej niesynonimicznych zmian w guzie, które wykazywały niestabilność mikrosatelitarną .
niestabilność genomu jest podstawową cechą nowotworu. W raku okrężnicy odnotowano trzy typy niestabilności genomowej: (i) translokacje chromosomów, (ii) niestabilność mikrosatelitów i (iii) niestabilność chromosomów . Pochodzenie niestabilności chromosomalnej odnotowano w kilku podgrupach nowotworów jelita grubego. Niemniej jednak niestabilność mikrosatelitarna jest znana z inaktywacji lub nietypowej metylacji genów w rodzinie genów MMR DNA. Geny MMR naprawiają niedopasowania nukleotydów powstające podczas replikacji . Zmiany prowadzące do inaktywacji systemu MMR występują w 1-2% nowotworów jelita grubego z powodu mutacji linii germinalnej w członkach genów naprawczych niedopasowania, MSH2, MLH1, MSH6 i PMS2. Mutacje w systemie MMR są jedną z głównych przyczyn rodzinnego zespołu polipowatości gruczolakowatej i dziedzicznego zespołu raka jelita grubego bez polipowatości .
w niestabilności mikrosatelitowej lub niestabilności chromosomowej utrata niestabilności genomowej następuje po utworzeniu gruczolaka, ale przed progresją do złośliwości Franka . Jednak niestabilność genomu może być uderzającym celem terapii przeciwnowotworowych, ponieważ jest prawie wszechobecna w raku jelita grubego i jest charakterystyczną cechą komórek nowotworowych. Możliwość ukierunkowania niestabilności genomowej na leczenie raka kolorektalnego została udowodniona w firmie in vitrosystems . Badanie podstaw i roli niestabilności genetycznej i epigenetycznej w karcynogenezie jelita grubego może przyczynić się do dalszego rozwoju skutecznych metod zapobiegania i terapii raka jelita grubego .
zgodnie z proponowanymi teoriami, mutacje w wielu szlakach mają główną rolę w serii progresji raka gruczolaka. W raku okrężnicy mutacje w białku polipowatości gruczolakowatej coli (APC), jak również w szlakach p53, obserwuje się w około 95% przypadków . Stwierdzono, że w około 70% nowotworów mutacje somatyczne prowadzą do zmiany Szlaku Ras/Raf. Wpływ i szczególne role mutacji somatycznych w innych genach i szlakach raka jelita grubego są mniej badane i mniej rozumiane .
Profilowanie mutacyjne i badania porównawcze wymagają zarówno próbek guza, jak i prawidłowych tkanek. Uzyskanie próbek nowotworów do badań nad rakiem jelita grubego stwarza znaczne trudności techniczne. Sygnał i szum są nie do odróżnienia, gdy próbki nowotworu renderują zanieczyszczenie normalną tkanką. Bardzo nieliczne badania przeprowadziły systematyczną analizę w celu rozwiązania spektrum konkretnych mutacji w szeregu genów w tkankach raka jelita grubego i ich dopasowania do prawidłowych tkanek, tj. systematyczną analizę wszystkich genów w szlaku białka gruczolakowatej polipowatości coli (APC) (białko gruczolakowatej polipowatości coli, axin i β‐katenina), szlaku p53 (BAX, p53 i MDM2) i Szlaku RAS (B‐Raf i K‐Ras) w tkankach raka jelita grubego . Niewiele takich badań donosiło o specyficznych różnicach pomiędzy mutacjami obserwowanymi w guzach niestabilności chromosomalnej i niestabilności mikrosatelitarnej. Większość guzów niestabilności mikrosatelitarnej ma 30% więcej mutacji w β-kateninie w porównaniu z białkiem gruczolakowatej polipowatości coli (APC), podczas gdy mutacje β‐kateniny są wyjątkowo rzadkie w nowotworach niestabilności niemikrosatelitarnej . Jest to pośrednie potwierdzenie zalecające, że niestabilność mikrosatelitów występuje przed inaktywacją Szlaku białka polipowatości gruczolakowatej coli białka polipowatości gruczolakowatej coli (APC). Co więcej, spektrum mutacji różni się w szlaku białka polipowatości gruczolakowatej coli (APC) w wielu nowotworach niestabilności mikrosatelitów bez mutacji β‐kateniny w porównaniu z nowotworami niestabilności niemikrosatelitów. Szczególnie, w prostych sekwencjach powtarzalnych niestabilności mikrosatelitarnej występuje wyższy wskaźnik nawrotów mutacji niż w nowotworach niestabilności niemikrosatelitarnej .