genomisk ustabilitet
Genetisk ustabilitet er en av de vanligste egenskapene ved kolorektal kreft. Tre hovedtyper av genetisk ustabilitet har blitt rapportert i kolorektal kreft . Mikrosatellitt ustabilitet oppstår på grunn av variasjoner I dna mismatch reparasjon gener, mens kromosomal ustabilitet (cin) er preget av store kromosomale endringer som forekommer ved celledeling og vanligvis involverer β-catenin og Adenomatøs polyposis coli protein (APC) mutasjoner . Mindre utbredt er mutasjoner (germline) I DNA‐stabilitetsgener, inkludert DNA MMR-gener, MSH6, MSH2, PMS2 og MLH1, som er forbundet med rammeskiftmutasjoner og baseparsubstitusjoner i korte tandem-repetisjonssekvenser som forårsaker mikrosatellittstabilitet i HNPCC .
nøkkelendringer i kromosomal ustabilitet i CRC består av utbredte endringer i kromosomnummer og merkbare tap på molekylært nivå på 5q, 18q og 17p kromosomer; OG KRAS onkogen mutasjon. Store gener involvert i disse endringene ER TP53 (17P), Adenomatøs polyposis coli protein (APC) (5Q) OG MADH2/MADH4/DCC (18Q). Tapet av kromosom er knyttet til ustabilitet på kromosomalt og molekylært nivå. I omtrent 13% av kolorektal krefttumorer fører MMR-mangel TIL MSI . Omtrent 40% av kolorektal kreft tilfeller er preget av epigenetiske endringer, spesielt DNA-metylering, et fenomen som kalles cpg islands methylator phenotype (CIMP) . I de andre 47% av kolorektal kreft påvirker CIN svulstene ved innsetting og slettinger i kromosomer . Kromosomal ustabilitet gruppen omfatter kreft med polypoid eller aneuploid karyotypes, og kreft som har mange innsettinger eller tap av kromosom armer. Kromosomal ustabilitet skyldes spesifikke molekylære endringer, gendeaktivering, og skyldes også strukturelle defekter som oppstod under cellesyklusen . I noen av de kolorektale adenomene ble det observert at tumorprogresjonen starter med kromosom 7-forsterkning. Etter denne hendelsen vil de andre spesifikke kromosomale endringene, som tap på 17p, 8p, 18q, 20q og 15q og gevinster på 20q, 8q, 13 og 7 generelt forekomme i kolorektal kreft .
Svulster med mikrosatellittstabilitet er kjent for å ha flere mutasjoner enn andre svulster. Kromosomal ustabilitet og mikrosatellitt ustabilitet svulster ble først og fremst ansett som like spesiell, som mikrosatellitt ustabilitet svulster vanligvis har konstant og diploide karyotyper . Nylige rapporter har illustrert at mikrosatellittstabilitet og kromosomal ustabilitet kan oppstå i samme svulst . Trautmann et al. funnet har observert at omtrent 50% av arvelig mikrosatellitt ustabilitet (MSI‐H) svulster har lignende nivå av kromosomavvik. Selv om bekreftelse for tilsvarende nivå av kromosomal ustabilitet kan observeres i de fleste arvelige mikrosatellittstabilitetstumorer, varierte de spesifikke mutasjonene mellom arvelig mikrosatellittstabilitet og mikrosatellittstabilitetstumorer . Arvelige mikrosatellittstabilitetstumorer har tap på 15q og 18q og gevinster av kromosomer 8, 12 og 13, mens mikrosatellittstabilitetstumorer har et høyt nivå og variabelt utvalg av kromosomavvik . I en nylig studie Av Lassmann et al. i 22 Kaukasiske kolorektale svulster på ca 287 sekvenser fant hyppige avvik i bestemte områder av kromosomer. Denne studien foreslo få kandidatgener med hyppig sletting og forsterkning i disse kromosomregionene. En fersk exome analyse av kolorektal kreft genomer identifisert omtrent åtte ganger mer nonsynonymous variasjon i en svulst som vises mikrosatellitt ustabilitet .
Genomisk ustabilitet er et grunnleggende trekk ved tumorigenese. Tre typer genomisk ustabilitet er rapportert ved tykktarmskreft: (i) kromosomale translokasjoner, (ii) mikrosatellittstabilitet og (iii) kromosomstabilitet . Opprinnelsen til kromosomal ustabilitet er rapportert i få undergrupper av kolorektal kreft. Likevel er mikrosatellittstabilitet kjent for å skyldes inaktiverende variasjoner eller fra uvanlig metylering av gener i DNA MMR-genfamilien. MMR-genene reparerer nukleotidfeil som oppstår under replikasjonen . Variasjoner som fører til inaktivering av MMR-systemet forekommer i 1-2% av kolorektal kreft på grunn av germline mutasjoner i medlemmer av mismatch reparasjon gener, MSH2, MLH1, MSH6, OG PMS2. Mutasjoner I MMR-systemet er en av de viktigste årsakene til familiær adenomatøs polypose syndrom og arvelig nonpolyposis tykktarmskreft syndrom .
i mikrosatellitt ustabilitet eller kromosomal ustabilitet tap av genomisk ustabilitet oppstår etter adenom dannelse, men før progresjon til frank malignitet . Imidlertid kan genomisk ustabilitet være et slående mål for kreftbehandlinger, da det er nesten allestedsnærværende i kolorektal kreft og er et karakteristisk trekk ved kreftceller. Muligheten for å målrette genomisk ustabilitet for anticolorektal kreftbehandling har blitt bevist i i vitrosystemer . Å utforske grunnlaget og rollene til genetisk og epigenetisk ustabilitet i kolorektal karsinogenese har potensial til å resultere i videreutvikling av effektive forebyggende metoder og terapeutiske midler for kolorektal kreft .
ifølge de foreslåtte teoriene har mutasjoner i mange veier stor rolle i adenomkarsinomprogresjonsserier. Ved tykktarmskreft ses mutasjoner I Adenomatøst polyposis coli protein (APC) samt p53-banene i omtrent 95% av tilfellene . 70% av svulstene fører somatiske mutasjoner til endring Av ras / Raf-banen. Effekten og spesielle roller av somatiske mutasjoner i andre gener og veier av kolorektal kreft er mindre undersøkt og mindre forstått .
Mutasjonsprofilering og komparative studier krever både tumor-og normalvevsprøver. Å oppnå tumorprøver for kolorektal kreftstudier utgjør betydelige tekniske vanskeligheter. Signalet og støyen skiller seg ikke ut når tumorprøvene gjør forurensning med normalt vev. Svært få studier har utført en systematisk analyse for å løse spekteret av bestemte mutasjoner i en rekke gener i tykktarmskreft vev og deres matchende normale vev, dvs. en systematisk analyse av alle gener I Adenomatøs polyposis coli protein (APC) vei (Adenomatøs polyposis coli protein, axin, og β‐catenin), p53 vei (BAX, p53, OG MDM2), OG RAS vei (B-Raf Og K-Ras) i kolorektal kreft vev . Få slike studier har rapportert spesifikke variasjoner blant mutasjonene observert i kromosomal ustabilitet og mikrosatellittstabilitetstumorer. De fleste av tumorene med mikrosatellitt instabilitet har 30% flere mutasjoner i β‐catenin sammenlignet med Adenomatøst polyposis coli protein (APC), mens β-catenin mutasjoner er eksepsjonelt sjeldne ved kreft i ikke-mikrosatellitt instabilitet . Dette er en indirekte bekreftelse som anbefaler at mikrosatellittstabiliteten oppstår før inaktivering Av Adenomatøs polyposis coli protein Adenomatøs polyposis coli protein (APC) pathway. Videre er mutasjonsspekteret forskjellig i Adenomatøs polyposis coli protein (APC) – banen i mange av mikrosatellittstabilitetstumorene uten β – cateninmutasjoner sammenlignet med ikke – mikrosatellittstabilitetstumorer. Spesielt, i enkle gjenta sekvenser av mikrosatellitt ustabilitet er det en forhøyet frekvens av tilbakefall av mutasjoner enn i nonmicrosatellite ustabilitet kreft .