게놈 불안정성
유전 적 불안정성은 대장 암의 일반적인 특징 중 하나입니다. 세 가지 주요 유형의 유전 적 불안정성이 대장 암에서보고되었습니다. 염색체 불안정성은 세포 분열에서 발생하는 주요 염색체 변화에 의해 구별되며 일반적으로 다음을 포함합니다. 이 유전자는 짧은 탠덤 반복 서열에서 프레임 시프트 돌연변이 및 염기쌍 치환과 연결되어 마이크로 위성 불안정성을 유발합니다.
염색체 불안정성의 주요 변화는 염색체 수의 유행 변화와 5 분기,18 분기 및 17 분기 염색체의 분자 수준에서 눈에 띄는 손실로 구성됩니다. 이러한 변이에 관여하는 주요 유전자는 선종 성 용종증 대장균 단백질이다. 염색체의 손실은 염색체 및 분자 수준에서 불안정성과 관련이 있습니다. 결장 직장암 종양의 약 13%에서 대장 암 결핍이 심실 중추로 이어집니다. 결장 직장암 사례의 약 40%는 후성 유전 학적 변화,특히 메틸화 유전자에 의해 구별된다. 대장 암의 다른 47%에서,신 염색체의 삽입 및 결실에 의해 종양에 영향을 미친다. 염색체 불안정성 그룹에는 다발성 또는 이수성 핵형이있는 암과 염색체 팔의 수많은 삽입 또는 손실이있는 암이 포함됩니다. 염색체 불안정 특정 분자 변경,유전자 침묵,그리고 또한 구조적 결함의 결과에서 발생 하는 세포 주기 동안 발생 합니다. 일부 대장 선종에서는 종양 진행이 염색체 7 증폭으로 시작된다는 것이 관찰되었습니다. 이 사건 이후,17 분기,8 분기,18 분기,20 분기 및 15 분기에 손실과 같은 다른 특정 염색체 변화와 20 분기,8 분기,13 및 7 에 대한 이득은 일반적으로 대장 암에서 발생합니다.
미세위성 불안정성을 갖는 종양은 다른 종양보다 더 많은 돌연변이를 갖는 것으로 잘 알려져 있다. 염색체 불안정성 및 마이크로 위성 불안정성 종양은 주로 마이크로 위성 불안정성 종양은 일반적으로 일정하고 이배체 핵형을 가지고 있기 때문에 똑같이 특별한 것으로 간주되었습니다. 최근 보고서에 따르면 마이크로 위성 불안정성 및 염색체 불안정성이 동일한 종양에서 발생할 수 있습니다. 트라우트만 외. 발견 된 유전성 미세 위성 불안정성의 약 50%가 유사한 수준의 염색체 이상을 가지고 있음을 관찰했습니다. 대부분의 유전성 마이크로 위성 불안정성 종양에서 유사한 수준의 염색체 불안정성에 대한 확인이 관찰 될 수 있지만,인식 된 특정 돌연변이는 유전성 마이크로 위성 불안정성과 마이크로 위성 안정성 종양 사이에서 달랐다. 유전성 마이크로 위성 불안정성 종양은 15 분기와 18 분기의 손실과 염색체 8,12 및 13 의 이득을 가지고있는 반면,마이크로 위성 안정성 종양은 높은 수준과 다양한 범위의 염색체 이상을 가지고 있습니다. 라스만 등의 최근 연구에서. 약 287 시퀀스에 22 백인 대장 종양에서 염색체의 특정 영역에서 자주 수차를 발견했다. 이 연구는 이러한 염색체 영역에서 빈번한 삭제 및 증폭을 가진 몇 가지 후보 유전자를 제안했습니다. 대장 암 게놈의 최근 엑솜 분석은 미세 위성 불안정성을 나타내는 종양에서 약 8 배 더 많은 비동조적 변이를 확인했습니다.
게놈 불안정성은 종양 발생의 기본 특징입니다. 대장 암에서 세 가지 유형의 게놈 불안정성이보고되었습니다:(1)염색체 전좌,(2)마이크로 위성 불안정성 및(3)염색체 불안정성. 염색체 불안정성의 기원은 대장 암의 몇몇 부분 집합에서 보고되었습니다. 그럼에도 불구 하 고,마이크로 위성 불안정성 변이 비활성화 또는 유전자 유전자 가족에 있는 유전자의 특이 한 메 틸 화에서 결과 유명 하다. 이 유전자는 복제 중에 발생하는 뉴클레오티드 불일치를 복구합니다. 결장 직장 암의 1-2%에서 발생 하는 변이 불일치 복구 유전자의 구성원에서 생식선 돌연변이. 자궁 경부암 시스템의 돌연변이는 가족 성 선종 성 용종증 증후군 및 유전성 비 다발성 대장 암 증후군의 주요 원인 중 하나입니다.
마이크로 위성 불안정성 또는 염색체 불안정성에서 게놈 불안정성의 손실은 선종 형성 후 발생하지만 솔직한 악성 종양으로 진행되기 전에 발생합니다. 그러나,게놈 불안정은 대장 암에 거의 편재하고 암 세포의 독특한 기능으로 항암 치료에 대한 눈에 띄는 대상이 될 수 있습니다. 항 대장 암 치료에 대한 게놈 불안정성을 표적으로 할 가능성은 비트로 시스템에서 입증되었습니다. 결장 직장암 발암의 유전 적 및 후성 유전 학적 불안정성의 기초 및 역할을 탐구하는 것은 대장 암에 대한 효율적인 예방 방법 및 치료제의 추가 개발을 초래할 잠재력이 있습니다.
제안 된 이론에 따르면,많은 경로의 돌연변이는 선종 암종 진행 시리즈에서 중요한 역할을합니다. 결장암에서,선종성 용종증 대장균 단백질에 있는 돌연변이는 케이스의 대략 95%에서 보입니다. 종양의 대략 70%에서 체세포 돌연변이가 라스/영국 공군 통로의 변경으로 이끌어 낸다는 것을 보고되었습니다. 다른 유전자 및 대장 암 경로에서 체세포 돌연변이의 영향 및 특정 역할은 덜 검사되고 덜 이해됩니다.
돌연변이 프로파일 링 및 비교 연구에는 종양 및 정상 조직 샘플이 모두 필요합니다. 대장 암 연구를 위해 종양 샘플을 얻는 것은 상당한 기술적 어려움을 야기합니다. 종양 샘플이 정상 조직으로 오염을 렌더링 할 때 신호와 노이즈를 구별 할 수 없습니다. 결장암 조직 및 그들의 일치하는 정상 조직에 있는 일련의 유전자에 있는 특정한 돌연변이의 스펙트럼을 결심하는 아주 몇몇 학문은 체계적 분석을 수행했습니다,즉,선종성 용종증 대장균 단백질 경로(선종성 용종증 대장균 단백질,액신,및 대장암 조직)에 있는 모든 유전자의 체계적인 분석. 이러한 연구는 염색체 불안정성 및 미세 위성 불안정성 종양에서 관찰 된 돌연변이 중 특정 변이를보고 한 적이 거의 없습니다. 대부분의 미세 위성 불안정성 종양은 선종 성 용종증 대장균 단백질에 비해 30%더 많은 돌연변이를 가지고있는 반면,비 미세 위성 불안정성 암에서 카테닌 돌연변이는 예외적으로 드뭅니다. 이것은 선종성 용종증 대장균 단백질 선종성 용종증 대장균 단백질 경로의 불활성화에 앞서 마이크로위성 불안정성이 발생한다는 간접적 확인이다. 또한,돌연변이의 스펙트럼은 비미크로사텔라이트 불안정성 종양과 비교했을 때 비미크로사텔라이트‐카테닌 돌연변이가 없는 많은 미세사텔라이트 불안정성 종양에서 선종성 용종증 대장균 단백질 경로에서 상이하다. 특히,마이크로 위성 불안정성의 간단한 반복 시퀀스에서 비 마이크로 위성 불안정성 암 보다 돌연변이의 재발의 높은 속도가입니다.