genomisk instabilitet
genetisk instabilitet är en av de vanligaste egenskaperna hos kolorektal cancer. Tre huvudtyper av genetisk instabilitet har rapporterats vid kolorektal cancer . Mikrosatellitinstabilitet uppstår på grund av variationer i DNA‐felmatchningsreparationsgener, medan kromosomal instabilitet (CIN) kännetecknas av stora kromosomala förändringar som uppträder vid celldelning och involverar vanligtvis mutationer i Macau-catenin och adenomatös polypos coli-protein (APC). Mindre vanliga är mutationer (germline) i DNA‐stabilitetsgener, inklusive DNA MMR-generna, MSH6, MSH2, PMS2 och MLH1, som är kopplade till frameshift-mutationer och basparsubstitutioner i korta tandemrepetitionssekvenser som orsakar mikrosatellitinstabilitet i HNPCC .
viktiga förändringar i kromosomal instabilitet i CRC består av vanliga förändringar i kromosomantal och märkbara förluster på molekylär nivå på 5q, 18Q och 17P kromosomer; och KRAS onkogenmutation. Huvudgener som är involverade i dessa förändringar är TP53 (17P), Adenomatöst polypos coli-protein (APC) (5q) och MADH2/MADH4/DCC (18Q) . Förlusten av kromosom är kopplad till instabilitet på kromosomal och molekylär nivå. I cirka 13% av kolorektala cancertumörer leder MMR-brist till MSI . Cirka 40% av fall av kolorektal cancer kännetecknas av epigenetiska förändringar, särskilt DNA-metylering, ett fenomen som kallas CpG islands methylator fenotyp (CIMP) . I de andra 47% av kolorektalcancer påverkar CIN tumörerna genom Infogningar och borttagningar i kromosomer . Den kromosomala instabilitetsgruppen inkluderar cancer med polypoid eller aneuploida karyotyper och cancer som har många Infogningar eller förluster av kromosomala armar. Kromosomal instabilitet är resultatet av specifika molekylära förändringar, gen tysta, och även resultatet av strukturella defekter inträffade under cellcykeln . I några av de kolorektala adenomerna observerades att tumörprogressionen börjar med kromosom 7-förstärkning. Efter denna händelse kommer de andra specifika kromosomala förändringarna, såsom förluster på 17P, 8P, 18Q, 20q och 15Q och vinster på 20q, 8Q, 13 och 7 i allmänhet att förekomma i kolorektal cancer .
tumörer med mikrosatellitinstabilitet är välkända för att ha fler mutationer än andra tumörer. Kromosomal instabilitet och mikrosatellitinstabilitetstumörer betraktades främst som lika speciella, eftersom mikrosatellitinstabilitetstumörer vanligtvis har konstanta och diploida karyotyper . Nya rapporter har illustrerat att mikrosatellitinstabiliteten och kromosomal instabilitet kan uppstå i samma tumör . Trautmann et al. hittade har observerat att cirka 50% av ärftliga mikrosatellitinstabilitet (MSI‐H) tumörer har liknande nivå av kromosomavvikelser. Även om bekräftelse för liknande nivå av kromosomal instabilitet kan observeras i majoriteten av ärftliga mikrosatellitinstabilitetstumörer, skilde de specifika mutationerna som erkändes mellan ärftlig mikrosatellitinstabilitet och mikrosatellitstabilitetstumörer . Ärftliga mikrosatellitinstabilitetstumörer har förluster på 15Q och 18Q och vinster av kromosomer 8, 12 och 13, medan mikrosatellitstabilitetstumörer har en hög nivå och varierande intervall av kromosomavvikelse . I en ny studie av Lassmann et al. i 22 kaukasiska kolorektala tumörer på cirka 287 sekvenser fann frekventa avvikelser i specifika regioner av kromosomer. Denna studie föreslog få kandidatgener med frekvent deletion och förstärkningar i dessa kromosomregioner. En ny exome-analys av kolorektala cancergenom identifierade ungefär åtta gånger mer icke-synonym variation i en tumör som visade mikrosatellitinstabilitet .
genomisk instabilitet är en grundläggande egenskap hos tumörgenes. Tre typer av genomisk instabilitet har rapporterats vid koloncancer: (i) kromosomala translokationer, (ii) mikrosatellitinstabilitet och (iii) kromosominstabilitet . Ursprunget till kromosomal instabilitet har rapporterats i få delmängder av kolorektal cancer. Icke desto mindre är mikrosatellitinstabilitet känd för att bero på inaktiverande variationer eller från ovanlig metylering av gener i DNA MMR-genfamiljen. MMR-generna reparerar nukleotidmatchningar som uppstår under replikationen . Variationer som leder till inaktivering av MMR-systemet förekommer i 1-2% av kolorektal cancer på grund av könslinjemutationer i medlemmar av mismatch repair gener, MSH2, MLH1, MSH6 och PMS2. Mutationer i MMR-systemet är en av de främsta orsakerna till familjär adenomatös polypos syndrom och ärftlig nonpolyposis koloncancer syndrom .
vid mikrosatellitinstabilitet eller kromosomal instabilitet uppstår förlusten av genomisk instabilitet efter adenombildning, men före progression till frank malignitet . Genomisk instabilitet kan dock vara ett slående mål för cancer mot cancer eftersom det är nästan allestädes närvarande i kolorektal cancer och är ett utmärkande drag hos cancerceller. Möjligheten att rikta in sig på genomisk instabilitet för antikolorektal cancerterapi har bevisats i i vitrosystem . Att utforska grunden och rollerna för genetisk och epigenetisk instabilitet i kolorektal karcinogenes har potential att resultera i vidareutveckling av effektiva förebyggande metoder och terapier för kolorektal cancer .
enligt de föreslagna teorierna har mutationer i många vägar stor roll i adenomkarcinomprogressionsserier. I tjocktarmscancer, mutationer i adenomatös polypos coli protein (APC) samt p53 vägar ses i cirka 95% av fallen . Det har rapporterats att i cirka 70% av tumörerna leder somatiska mutationer till förändring av Ras/Raf-vägen. Effekten och särskilda roller av somatiska mutationer i andra gener och vägar för kolorektal cancer undersöks mindre och förstås mindre .
Mutationsprofilering och jämförande studier kräver både tumör-och normala vävnadsprover. Att uppnå tumörprover för kolorektala cancerstudier utgör betydande tekniska svårigheter. Signalen och bruset är oskiljbara när tumörproverna gör kontaminering med normal vävnad. Mycket få studier har genomfört en systematisk analys för att lösa spektrumet av specifika mutationer i en serie gener i tjocktarmscancer vävnader och deras matchande normala vävnader, dvs en systematisk analys av alla gener i adenomatös polypos coli protein (APC) väg (adenomatös polypos coli protein, axin, och BAX‐catenin), p53 väg (BAX, p53, och MDM2), och RAS väg (B‐Raf och K‐Ras) i de kolorektala cancervävnader . Få sådana studier har rapporterat specifika variationer bland de mutationer som observerats i kromosomal instabilitet och mikrosatellitinstabilitetstumörer. De flesta av de mikrosatellitiska instabilitetstumörerna har 30% fler mutationer i Macau‐catenin jämfört med Adenomatöst polypos coli‐protein (APC), medan mutationer i Macau-catenin är exceptionellt sällsynta i icke-mikrosatellitinstabilitetscancer . Detta är en indirekt bekräftelse som rekommenderar att mikrosatellitinstabiliteten inträffar före inaktiveringen av adenomatös polypos coli-protein adenomatös polypos coli-protein (APC) – vägen. Dessutom är spektrumet av mutationer olika i den adenomatösa polyposis coli-proteinet (APC)‐vägen i många av mikrosatellitinstabilitetstumörerna utan ovarian-catenin-mutationer jämfört med icke-mikrosatellitinstabilitetstumörer. Speciellt i enkla upprepningssekvenser av mikrosatellitinstabilitet finns det en förhöjd frekvens av återfall av mutationer än i icke-mikrosatellitinstabilitetscancer .