ADVERTENCIAS
Incluido como parte de la sección de PRECAUCIONES.
PRECAUCIONES
General
DENAVIR solo debe usarse en herpes labial en los labios y la cara. Debido a que no se dispone de datos, no se recomienda la aplicación a las membranas mucosas humanas. Se debe tener especial cuidado para evitar la aplicación en o cerca de los ojos, ya que puede causar irritación. Las lesiones que no mejoran o empeoran con el tratamiento deben evaluarse para detectar infecciones bacterianas secundarias. No se ha establecido el efecto de DENAVIR en pacientes inmunodeprimidos.
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, Mutagénesis, Alteración de la fertilidad
En los ensayos clínicos, la exposición sistémica a fármacos tras la administración tópica de crema de penciclovir fue ilegible, ya que el contenido de penciclovir de todas las muestras de plasma y orina fue inferior al límite de detección del ensayo (0,1 mcg/ml y 10 mcg/ml, respectivamente). Sin embargo, a efectos de las comparaciones de dosis entre especies presentadas en las siguientes secciones, se ha utilizado el supuesto de una absorción del 100% de penciclovir del producto aplicado por vía tópica. Basándose en el uso de la dosis máxima recomendada de penciclovir de 0,05 mg / kg / día y en el supuesto de una absorción del 100%, el AUC0-24 horas plasmático teórico máximo para penciclovir es aproximadamente de 0,129 mcg.hr/mL.
Carcinogénesis
Se realizaron estudios de carcinogenicidad de dos años con ratones y famciclovir (el profármaco oral del penciclovir). Se observó un aumento de la incidencia de adenocarcinoma mamario (un tumor común en ratas hembra de la cepa utilizada) en ratas hembra que recibieron 600 mg/kg/día (aproximadamente 395 veces la exposición teórica máxima en humanos al penciclovir tras la aplicación del producto tópico, en función de las comparaciones del área bajo la curva de concentración plasmática ). No se observaron aumentos de la incidencia tumoral en ratas macho tratadas con dosis de hasta 240 mg/kg/día (aproximadamente 190 veces el AUC teórico máximo en humanos para penciclovir), ni en ratas macho y hembra tratadas con dosis de hasta 600 mg/kg/día (aproximadamente 100 veces el AUC teórico máximo en humanos para penciclovir).
Mutagénesis
Cuando se probó in vitro, el penciclovir no causó un aumento de la mutación génica en el ensayo Ames utilizando múltiples cepas de S. typhimurium o E. coli(hasta 20,000 mcg/placa), nordico causa un aumento en la reparación de ADN no programada en células HELA S3 de mamíferos (hasta 5,000 mcg/ml). Sin embargo, se observó un aumento de las respuestas clastogénicas con penciclovir en el ensayo de células de linfoma de ratón L5178Y (a dosis ≥ 1000 mcg/ml) y en linfocitos humanos incubados in vitro a dosis ≥ 250 mcg/ml. Cuando se probó in vivo, el penciclovir causó un aumento de micronúcleos en la médula ósea de la inyección tras la administración intravenosa de dosis ≥ 500 mg / kg (≥810 veces la dosis máxima en humanos, basada en la conversión del área de superficie corporal).
Alteración de la fertilidad
Se observó toxicidad testicular en múltiples especies animales (ratas y perros) tras la administración repetida de penciclovir (160 mg/kg/día y 100 mg/kg/día,respectivamente, aproximadamente 1155 y 3255 veces el AUC teórico máximo en humanos).Los cambios testiculares observados en ambas especies incluyeron atrofia de los tubérculos seminíferos y reducciones en el recuento de espermatozoides en el epidídimo y/o un aumento de la incidencia de espermatozoides con morfología anormal o motilidad reducida. Los efectos adversos testiculares se relacionaron con un aumento de la dosis o de la duración de la exposición al topenciclovir. No se observaron efectos adversos testiculares o reproductivos (fertilidad y función productiva) en ratas después de 10 a 13 semanas de dosis de 80 mg/kg/día, ni efectos testiculares en perros después de 13 semanas de dosis de 30 mg/kg/día(575 y 845 veces el AUC teórico máximo en humanos, respectivamente). El penciclovir administrado por vía intravenosa no tuvo efecto sobre la fertilidad o el rendimiento reproductivo en ratas hembra a dosis de hasta 80 mg/kg/día (260 veces la dosis máxima en humanos). No hubo evidencia de efectos clínicamente significativos sobre el recuento de espermatozoides, la motilidad o la morfología en 2 ensayos clínicos controlados con placebo de Famvir® (famciclovir , 250 mg dos veces al día; n=66) en hombres inmunocompetentes con herpes genital recurrente, cuando la dosis y el seguimiento se mantuvieron durante 18 y 8 semanas, respectivamente (aproximadamente 2 y 1 ciclos epidérmicos en humanos).
Uso En Poblaciones específicas
Embarazo
Categoría B
No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas.
Datos en animales
No se observaron efectos adversos en el curso y el resultado del embarazo o en el desarrollo fetal en ratas y conejos tras la administración intravenosa de penciclovir a dosis de 80 y 60 mg/kg/día,respectivamente (dosis equivalentes estimadas en humanos de 13 y 18 mg/kg/día para el gato y el conejo, respectivamente, basadas en la conversión del área de superficie corporal; las dosis del área de superficie corporal fueron de 260 y 355 veces la dosis máxima recomendada aplicación quirúrgica de la crema de penciclovir). Debido a que los estudios de reproducción animal no siempre predicen la respuesta humana, el penciclovir debe utilizarse durante el embarazo solo si es claramente necesario.
Madres lactantes
No hay información sobre si el penciclovir se elimina en la leche materna después de la administración tópica. Sin embargo, tras la administración oral de famciclovir (el profármaco oral de penciclovir) a ratas lactantes, el penciclovir se excretó en la leche materna a concentraciones superiores a las observadas en plasma. Por lo tanto, se debe tomar una decisión sobre si continuar con el medicamento, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre. No hay datos sobre la seguridad del penciclovir en recién nacidos.
Uso pediátrico
Se llevó a cabo un ensayo abierto no controlado con crema de penciclovir 1% en 102 pacientes, de 12 a 17 años de edad, con herpeslabialis recurrente. La frecuencia de los acontecimientos adversos fue generalmente similar a la frecuencia notificada previamente en pacientes adultos. No se ha establecido la seguridad y eficacia de los pacientes pediátricos menores de 12 años de edad.
Uso geriátrico
En 74 pacientes ≥ 65 años de edad, el perfil de eventos adversos fue comparable al observado en pacientes más jóvenes.