Inestabilidad genómica
La inestabilidad genética es una de las características comunes del cáncer colorrectal. Se han notificado tres tipos principales de inestabilidad genética en el cáncer colorrectal . La inestabilidad de microsatélites se produce debido a variaciones en los genes de reparación de desajustes de ADN, mientras que la inestabilidad cromosómica (NIC) se distingue por alteraciones cromosómicas importantes que ocurren en la división celular y generalmente involucra mutaciones en β‐catenina y poliposis adenomatosa de la proteína coli (APC). Menos prevalentes son las mutaciones (línea germinal) en los genes de estabilidad del ADN, incluidos los genes MMR de ADN, MSH6, MSH2, PMS2 y MLH1, que están conectados con mutaciones de desplazamiento de marco y sustituciones de pares de bases en secuencias de repetición en tándem corto que causan inestabilidad de microsatélites en HNPCC .
Los cambios clave en la inestabilidad cromosómica en el CCR consisten en alteraciones prevalentes en el número de cromosomas y pérdidas notables a nivel molecular en los cromosomas 5q, 18q y 17p; y mutación del oncogén KRAS. Los principales genes implicados en estas alteraciones son TP53 (17p), proteína de poliposis adenomatosa coli (APC) (5q) y MADH2/MADH4/DCC (18q) . La pérdida de cromosomas está relacionada con inestabilidad a nivel cromosómico y molecular. En aproximadamente 13% de los tumores de cáncer colorrectal, la deficiencia de MMR conduce a MSI . Alrededor del 40% de los casos de cáncer colorrectal se distinguen por alteraciones epigenéticas, en particular la metilación del ADN, un fenómeno llamado fenotipo metilador de islas CpG (CIMP) . En el otro 47% de los cánceres colorrectales, la NIC afecta a los tumores mediante inserciones y deleciones en los cromosomas . El grupo de inestabilidad cromosómica incluye cánceres con cariotipos polipoides o aneuploides, y cánceres que tienen numerosas inserciones o pérdidas de brazos cromosómicos. La inestabilidad cromosómica es el resultado de alteraciones moleculares específicas, silenciamiento de genes y también el resultado de defectos estructurales ocurridos durante el ciclo celular . En algunos de los adenomas colorrectales se observó que la progresión tumoral comienza con la amplificación del cromosoma 7. Después de este evento, las otras alteraciones cromosómicas específicas, como las pérdidas en 17p, 8p, 18q, 20q y 15q y las ganancias en 20q, 8q, 13 y 7, generalmente ocurrirán en los cánceres colorrectales .
Los tumores con inestabilidad de microsatélites son bien conocidos por poseer más mutaciones que otros tumores. Los tumores de inestabilidad cromosómica y de inestabilidad microsatélite se consideraron principalmente como igualmente especiales, ya que los tumores de inestabilidad microsatélite por lo general tienen cariotipos constantes y diploides . Informes recientes han ilustrado que la inestabilidad de microsatélites y la inestabilidad cromosómica pueden surgir en el mismo tumor . Trautmann et al. se observó que aproximadamente 50% de los tumores hereditarios de inestabilidad de microsatélites (MSI‐H) tienen un nivel similar de aberraciones cromosómicas. Aunque se puede observar confirmación de un nivel similar de inestabilidad cromosómica en la mayoría de los tumores de inestabilidad de microsatélites hereditarios, las mutaciones específicas reconocidas diferían entre la inestabilidad de microsatélites hereditaria y los tumores de estabilidad de microsatélites . Los tumores de inestabilidad de microsatélites hereditarios albergan pérdidas de 15q y 18q y ganancias de los cromosomas 8, 12 y 13, mientras que los tumores de estabilidad de microsatélites tienen un nivel alto y un rango variable de aberración cromosómica . En un estudio reciente de Lassmann et al. en 22 tumores colorrectales caucásicos en aproximadamente 287 secuencias se encontraron aberraciones frecuentes en regiones específicas de los cromosomas. Este estudio sugirió pocos genes candidatos con deleción y amplificación frecuentes en estas regiones cromosómicas. Un análisis reciente del exoma de genomas de cáncer colorrectal identificó aproximadamente ocho veces más variaciones no sinónimas en un tumor que mostraba inestabilidad de microsatélites .
La inestabilidad genómica es una característica básica de la tumorogénesis. Se notificaron tres tipos de inestabilidad genómica en el cáncer de colon: i) translocaciones cromosómicas, ii) inestabilidad de microsatélites y iii) inestabilidad cromosómica . Se ha notificado el origen de la inestabilidad cromosómica en pocos subconjuntos de cánceres colorrectales. Sin embargo, la inestabilidad de los microsatélites es conocida por ser el resultado de variaciones inactivadoras o de una metilación inusual de genes en la familia de genes MMR de ADN. Los genes MMR reparan los desajustes de nucleótidos que surgen durante la replicación . Las variaciones que conducen a la inactivación del sistema MMR se presentan en 1-2% de los cánceres colorrectales debido a mutaciones de la línea germinal en miembros de los genes de reparación de incompatibilidad, MSH2, MLH1, MSH6 y PMS2. Las mutaciones en el sistema MMR son una de las principales causas del síndrome de poliposis adenomatosa familiar y del síndrome de cáncer de colon hereditario sin poliposis .
En la inestabilidad microsatélite o la inestabilidad cromosómica, la pérdida de inestabilidad genómica se produce después de la formación de adenomas, pero antes de la progresión a una neoplasia maligna franca . Sin embargo, la inestabilidad genómica puede ser un blanco llamativo para las terapias contra el cáncer, ya que es casi omnipresente en el cáncer colorrectal y es una característica distintiva de las células cancerosas. La posibilidad de atacar la inestabilidad genómica para el tratamiento del cáncer anticolorrectal se ha demostrado en vitrosistemas . Explorar la base y las funciones de la inestabilidad genética y epigenética en la carcinogénesis colorrectal tiene el potencial de resultar en un mayor desarrollo de métodos de prevención y terapias eficientes para el cáncer colorrectal .
De acuerdo con las teorías propuestas, las mutaciones en muchas vías tienen un papel importante en las series de progresión del carcinoma de adenoma. En el cáncer de colon, se observan mutaciones en la proteína de poliposis adenomatosa coli (APC), así como en las vías p53, en aproximadamente el 95% de los casos . Se ha notificado que en aproximadamente 70% de los tumores las mutaciones somáticas conducen a la alteración de la vía Ras/Raf. El efecto y las funciones particulares de las mutaciones somáticas en otros genes y vías del cáncer colorrectal se examinan y comprenden menos .
El perfil mutacional y los estudios comparativos requieren muestras de tejido tumoral y normal. Obtener muestras de tumores para estudios de cáncer colorrectal plantea una dificultad técnica significativa. La señal y el ruido son indistinguibles cuando las muestras tumorales contaminan con tejido normal. Muy pocos estudios han realizado un análisis sistemático para resolver el espectro de mutaciones particulares en una serie de genes en tejidos de cáncer de colon y sus tejidos normales coincidentes, es decir, un análisis sistemático de todos los genes en la vía de la proteína de poliposis adenomatosa coli (APC) (proteína de poliposis adenomatosa coli, axina y β‐catenina), la vía p53 (BAX, p53 y MDM2) y la vía RAS (B‐Raf y K‐Ras) en los tejidos de cáncer colorrectal . Pocos estudios de este tipo han reportado variaciones específicas entre las mutaciones observadas en los tumores de inestabilidad cromosómica y de inestabilidad microsatélite. La mayoría de los tumores de inestabilidad microsatélite tienen un 30% más de mutaciones en β‐catenina en comparación con la proteína coli de poliposis adenomatosa (APC), mientras que las mutaciones en β‐catenina son excepcionalmente raras en los cánceres de inestabilidad no microsatélite . Esta es una confirmación indirecta que recomienda que la inestabilidad de los microsatélites ocurre antes de la inactivación de la vía de la proteína de poliposis adenomatosa coli (APC) de la proteína de poliposis adenomatosa coli. Además, el espectro de mutaciones es diferente en la vía de la proteína adenomatosa poliposis coli (APC) en muchos de los tumores de inestabilidad microsatélite sin mutaciones en β‐catenina en comparación con los tumores de inestabilidad no microsatélite. Especialmente, en secuencias repetitivas simples de inestabilidad microsatélite hay una tasa elevada de recurrencia de mutaciones que en los cánceres de inestabilidad no microsatélite .