Antes de ganar fama en el cine, Moriarty trabajó durante varios años como actor en el Teatro Guthrie de Minneapolis. En 1973, Moriarty fue elegido para interpretar al egocéntrico Henry Wiggen en Bang the Drum Slowly, junto a Robert De Niro, como un receptor de mente lenta que sufre una enfermedad terminal. En el mismo año, Moriarty protagonizó una adaptación de la película de televisión The Glass Menagerie de Tennessee Williams con Katharine Hepburn. Casualmente, la película también contó con Sam Waterston, quien más tarde reemplazó a Moriarty como Asistente Ejecutivo del Fiscal de Distrito en la Orden Law &. El papel de Moriarty en The Glass Menagerie (como» Jim», el Caballero que Llama; Waterston interpretó al hijo» Tom») le valió un Premio Emmy al Mejor Actor de Reparto. En 1974, Moriarty interpretó al detective novato Bo Lockley en el aclamado drama policial Report to the Commissioner.
Moriarty ganó un Premio Tony en 1974 por su actuación en la obra Find Your Way Home. Su carrera en la pantalla se desarrolló lentamente, mientras que su carrera teatral florecía. Interpretó al oficial alemán de las SS Erik Dorf en la miniserie de televisión Holocausto, que le valió otro Emmy. A lo largo de la década de 1980, Moriarty protagonizó películas de Larry Cohen como Q, The Stuff, It’s Alive III: Island of the Alive y A Return to Salem’s Lot (mucho más tarde, apareció en el episodio de Cohen Masters of Horror «Pick Me Up»), así como en Pale Rider de Clint Eastwood y Hanoi Hilton. En 1986, protagonizó la película de ciencia ficción Troll, interpretando el papel de Harry Potter Sr. (sin relación con la serie de Harry Potter).
En 1989, Moriarty protagonizó la producción de HBO Tailspin: Detrás de la Tragedia del avión de Pasajeros Coreano, que dramatizó el derribo por la Unión Soviética del vuelo 007 de Korean Air Lines en 1983. Interpretó al mayor de la Fuerza Aérea de los Estados Unidos, Hank Daniels, que fue ignorado (si no ridiculizado) por mostrar cómo el avión de pasajeros malogrado se había desviado de su rumbo hacia el espacio aéreo conocido por los soviéticos para ser utilizado por los aviones de vigilancia electrónica de la Fuerza Aérea de los Estados Unidos cuando se acercaban al espacio aéreo soviético.
De 1990 a 1994, Moriarty interpretó a Ben Stone en Law & Order. Dejó el programa en 1994, alegando que su partida fue el resultado de su amenaza de una demanda contra la entonces Fiscal General Janet Reno, quien había citado la Orden Law & como ofensiva violenta. Moriarty criticó el comentario de Reno, y afirmó que no solo quería censurar programas como Law & Order, sino también programas como Murder, Escribió. Más tarde acusó al productor ejecutivo de Law & Order Dick Wolf de no tomar en serio sus preocupaciones, y afirmó que Wolf y otros ejecutivos de la cadena estaban » cediendo «a las» demandas » de Reno sobre el tema de la violencia televisiva. El 20 de septiembre de 1994 en The Howard Stern Show, hizo una oferta a la NBC, alegando que volvería a su papel en el programa si Dick Wolf era despedido. Moriarty publicó un anuncio de página completa en una revista comercial de Hollywood, pidiendo a otros artistas que se pusieran de pie con él en contra de los intentos de censurar el contenido de los programas de televisión. Posteriormente escribió y publicó The Gift of Stern Angels, su relato de esta época de su vida. En el universo ficticio de la orden Law &, el personaje de Ben Stone renuncia a la oficina del Fiscal en 1994 después de que un testigo en uno de sus casos sea asesinado. El episodio del 7 de febrero de 2018 de Law & Order: Special Victims Unit muestra al personaje de Sam Waterston, Jack McCoy, pronunciando un elogio en el funeral de Stone.
Wolf y otros que trabajan en Law & Order cuentan una historia diferente, sin embargo. El 18 de noviembre de 1993, Moriarty y Wolf, junto con otros ejecutivos de televisión, se reunieron con Reno para disuadirla de apoyar cualquier ley que censurara el programa. Wolf dijo que Moriarty reaccionó exageradamente a cualquier efecto que la ley pudiera tener en el programa. Law & Los productores de la orden afirman que se vieron obligados a eliminar a Moriarty de la serie debido a un «comportamiento errático», un ejemplo del cual supuestamente ocurrió durante el rodaje del episodio «Criador» cuando, según el director del episodio, Arthur Forney, Moriarty no pudo entregar sus líneas con una cara recta. Los funcionarios de la serie y la red niegan cualquier conexión entre su partida y Janet Reno. Wolf también niega que el programa se haya vuelto menos violento, gráfico o controvertido desde 1994.
Moriarty actuó en El Último Detalle, Courage Under Fire, Junto con una Araña, Shiloh, Emily de Luna Nueva y James Dean, por los que ganó su tercer Emmy. En 2007 estrenó su primer largometraje como guionista y interpretó el papel de un hombre que se cree Adolf Hitler en Hitler Meets Christ.