genomin epästabiilisuus
geneettinen epävakaus on yksi paksusuolen syövän yleisistä ominaisuuksista. Kolorektaalisyövässä on raportoitu kolmea pääasiallista geneettistä epävakautta . Mikrosatelliitti epävakautta johtuu vaihtelut DNA epäsuhta korjaus geenit, kun taas kromosomaalinen epävakautta (Cin) on erottaa suuret kromosomaaliset muutokset esiintyvät solunjakautumisen ja yleensä liittyy β‐kateniini ja adenomatoottinen polyposis coli proteiini (APC) mutaatiot . Vähemmän yleisiä ovat mutaatiot (germline) DNA stabiilisuus geenit, mukaan lukien DNA MMR geenit, MSH6, MSH2, PMS2, ja mlh1, jotka liittyvät kehyksensiirto mutaatioita ja emäsparin substituutioita lyhyt‐tandem toistosekvenssejä aiheuttaa mikrosatelliitti epävakautta HNPCC .
tärkeimmät muutokset KROMOSOMIEPÄVAKAUDESSA CRC: ssä koostuvat vallitsevista kromosomiluvun muutoksista ja huomattavista häviöistä molekyylitasolla 5q, 18Q ja 17p-kromosomeissa; ja KRAS-onkogeenimutaatiosta. Tärkeimmät geenit, jotka osallistuvat näihin muutoksiin, ovat TP53 (17p), adenomatoottinen polyposis coli-proteiini (APC) (5Q) ja MADH2/MADH4/DCC (18Q) . Kromosomin häviäminen liittyy kromosomien ja molekyylien epävakauteen. Noin 13 prosentissa paksusuolen syöpäkasvaimista MMR-puutos johtaa MSI: hen . Noin 40% kolorektaalisyöpätapauksista erottuu epigeneettisten muutosten perusteella erityisesti DNA: n metylaatio, jota kutsutaan CPG-saarten metylaattorifenotyypiksi (cimp) . Muissa 47%: ssa paksusuolen syövistä CIN vaikuttaa kasvaimiin lisäyksillä ja poistoilla kromosomeissa . Kromosomipoikkeavuusryhmään kuuluvat syövät, joissa on polypoidisia tai aneuploidisia karyotyyppejä, sekä syövät, joissa on lukuisia kromosomipoikkeamia tai kromosomihäviöitä. Kromosomien epävakaus johtuu tietyistä molekyylimuutoksista, geenin hiljentymisestä ja myös solusyklin aikana tapahtuneista rakenteellisista vioista . Joissakin paksusuolen adenoomissa havaittiin, että kasvaimen eteneminen alkaa kromosomin 7 vahvistuksella. Tämän tapahtuman jälkeen, muut erityiset kromosomimuutokset, kuten tappiot 17P, 8p, 18Q, 20Q, ja 15q ja voitot 20Q, 8q, 13, ja 7 yleensä esiintyy paksusuolen syövät .
Mikrosatelliitin epävakautta aiheuttavissa kasvaimissa tiedetään olevan enemmän mutaatioita kuin muissa kasvaimissa. Kromosomien epävakautta ja mikrosatelliittien epävakauskasvaimia pidettiin ensisijaisesti yhtä erikoisina, sillä mikrosatelliittien epävakauskasvaimissa on yleensä vakio-ja diploidisia karyotyyppejä . Viimeaikaiset raportit ovat osoittaneet, että mikrosatelliitti epävakautta ja kromosomien epävakautta voi syntyä samassa kasvaimessa . Trautmann ym. löydetyt ovat havainneet, että noin 50% perinnöllisistä mikrosatelliitin epävakautta (MSI‐H) kasvaimia on samantasoisia kromosomipoikkeavuuksia. Vaikka vahvistus samanlaiselle kromosomitason epävakaudelle voidaan havaita useimmissa perinnöllisissä mikrosatelliittiepävakauskasvaimissa, tunnustetut erityiset mutaatiot erosivat perinnöllisten mikrosatelliittiepävakauden ja mikrosatelliittiepävakauskasvainten välillä . Perinnölliset mikrosatelliitti epävakautta kasvaimet harborat tappiot 15Q ja 18Q ja voitot kromosomit 8, 12, ja 13, kun taas mikrosatelliitti vakaus kasvaimia on korkea ja vaihteleva valikoima kromosomipoikkeavuuksia . Tuoreessa tutkimuksessa Lassmann et al. 22: ssa Kaukasialaisessa kolorektaalikasvaimessa noin 287 sekvenssissä havaittiin toistuvia poikkeamia tietyillä kromosomien alueilla. Tämä tutkimus ehdotti harvoja kandidaattigeenejä, joilla on usein deleetioita ja vahvistuksia näillä kromosomialueilla. Äskettäin exome analyysi paksusuolen syöpä genomit tunnistettu noin kahdeksankertaisesti enemmän nononymous vaihtelua kasvain, joka osoitti mikrosatelliitti epävakautta .
genomien epästabiilisuus on tumorigeneesin perusominaisuus. Paksusuolen syövässä on raportoitu kolmentyyppistä genomien epävakautta: i) kromosomien translokaatioita, ii) mikrosatelliittien epävakautta ja iii) kromosomien epävakautta . Kromosomipoikkeavuuksien alkuperää on raportoitu muutamissa kolorektaalisyöpien osajoukoissa. Mikrosatelliitin epävakauden tiedetään kuitenkin johtuvan INAKTIVOIVISTA variaatioista tai DNA: n MMR-geeniperheen geenien epätavallisesta metylaatiosta. MMR-geenit korjaavat replikaation aikana syntyviä nukleotidien kohtaanto-ongelmia . MMR-järjestelmän inaktivaatioon johtavia variaatioita esiintyy 1-2%: ssa kolorektaalisyövistä, jotka johtuvat mikrobilinjamutaatioista msh2 -, MLH1 -, msh6-ja PMS2-geenien jäsenissä. Mutaatiot MMR järjestelmä on yksi tärkeimmistä syistä familiaalinen adenomatoottinen polypoosi oireyhtymä ja perinnöllinen nonpolyposis paksusuolen syöpä oireyhtymä .
mikrosatelliittiepästabiilisuudessa tai kromosomiepästabiilisuudessa genomiepästabiilisuus häviää adenooman muodostumisen jälkeen, mutta ennen taudin etenemistä Frank-maligniteetiksi . Kuitenkin, genomiset epävakaus voi olla silmiinpistävää kohde syöpähoitojen koska se on lähes kaikkialla läsnä paksusuolen syöpä ja on erottuva piirre syöpäsoluja. Mahdollisuus kohdentaa genomien epävakautta antikolorektaalisyövän hoitoon on osoitettu vitrosystemsissä . Tutkimalla perimän ja epigeneettisen epävakauden perustaa ja rooleja kolorektaalisyövässä on mahdollista johtaa tehokkaiden ehkäisymenetelmien ja hoitokeinojen edelleen kehittämiseen kolorektaalisyövässä .
ehdotettujen teorioiden mukaan monien reittien mutaatioilla on merkittävä rooli adenooman karsinooman etenemissarjassa. Paksusuolen syövässä mutaatioita Adenomatoottisessa polyposis coli-proteiinissa (APC) sekä p53-väylissä nähdään noin 95% tapauksista . On raportoitu, että noin 70%: ssa kasvaimista somaattiset mutaatiot johtavat Ras/Raf-reitin muuttumiseen. Somaattisten mutaatioiden vaikutusta ja erityisrooleja kolorektaalisyövän muissa geeneissä ja kulkureiteissä tutkitaan ja ymmärretään vähemmän .
Mutaatioprofilointi ja vertailevat tutkimukset vaativat sekä kasvain-että normaalikudosnäytteitä. Kasvainnäytteiden saaminen paksusuolen syöpätutkimuksia varten aiheuttaa merkittäviä teknisiä vaikeuksia. Signaalia ja kohinaa ei voi erottaa, kun kasvainnäytteet saastuttavat normaalia kudosta. Hyvin harvoissa tutkimuksissa on tehty systemaattinen analyysi tiettyjen mutaatioiden selvittämiseksi geenien sarjassa paksusuolisyöpäkudoksissa ja niiden vastaavissa normaaleissa kudoksissa, ts .analysoitu systemaattisesti kaikki geenit Adenomatoottisessa polypoosi coli‐proteiinitiessä (APC) (adenomatoottinen polypoosi coli‐proteiini, aksiini ja β‐kateniini), p53-reitissä (BAX, p53 ja MDM2) ja Ras-reitissä (B-Raf ja K-Ras) paksusuolisyöpäkudoksissa. Harvat tällaiset tutkimukset ovat raportoineet erityisiä muutoksia mutaatioiden havaittu kromosomien epävakautta ja mikrosatelliitti epävakautta kasvaimia. Useimmissa mikrosatelliitin epävakauskasvaimissa on 30% enemmän β‐kateniinin mutaatioita verrattuna Adenomatoottiseen polypoosi coli‐proteiiniin (APC), kun taas β-kateniini-mutaatiot ovat poikkeuksellisen harvinaisia ei-mikrosatelliitti-epävakaissa syövissä . Tämä on epäsuora vahvistus, jossa suositellaan, että mikrosatelliitin epävakaus tapahtuu ennen adenomatoottisen polypoosi coli-proteiinin adenomatoottinen polypoosi coli-proteiinireitin (APC) inaktivoitumista. Lisäksi mutaatioiden kirjo on erilainen Adenomatoottisessa polyposis coli-proteiinissa (APC) monissa mikrosatelliitti‐epävakauskasvaimissa ilman β-kateniinimutaatioita verrattuna ei-mikrosatelliitti-epävakauskasvaimiin. Erityisesti mikrosatelliitin epävakauden yksinkertaisissa toistosarjoissa mutaatioiden toistumisnopeus on suurempi kuin ei-mikrosatelliitin epävakauden syövissä .