genomisk ustabilitet
genetisk ustabilitet er et af de fælles egenskaber ved kolorektal cancer. Tre hovedtyper af genetisk ustabilitet er rapporteret i kolorektal cancer . Mikrosatellit ustabilitet opstår på grund af variationer i DNA‐mismatch reparationsgener, mens kromosomal ustabilitet (CIN) er kendetegnet ved større kromosomale ændringer, der forekommer ved celledeling og involverer normalt mutationer af LARP-catenin og adenomatøs polyposis coli protein (APC). Mindre udbredt er mutationer (kimlinie) i DNA‐stabilitetsgener, herunder DNA MMR-gener, MSH6, MSH2, PMS2 og mlh1, som er forbundet med frameshift-mutationer og basepar-substitutioner i korte tandem-gentagelsessekvenser, der forårsager mikrosatellit ustabilitet i hnpcc .
nøgleændringer i kromosomal ustabilitet i CRC består af fremherskende ændringer i kromosomantal og mærkbare tab på molekylært niveau på 5K, 18k og 17P kromosomer; og KRAS onkogen mutation. Større gener involveret i disse ændringer er TP53 (17P), adenomatøs polyposis coli protein (APC) (5K) og MADH2/MADH4/DCC (18k) . Tabet af kromosom er forbundet med ustabilitet på kromosomalt og molekylært niveau. 13% af kolorektale kræfttumorer fører MMR-mangel til MSI . Cirka 40% af tilfælde af kolorektal kræft er kendetegnet ved epigenetiske ændringer, især DNA-methylering, et fænomen kaldet CpG islands methylator fænotype (CIMP) . I de andre 47% af kolorektale kræftformer påvirker CIN tumorerne ved indsættelser og sletninger i kromosomer . Den kromosomale ustabilitetsgruppe inkluderer kræftformer med polypoid eller aneuploid karyotyper og kræftformer, der har adskillige indsættelser eller tab af kromosomale arme. Kromosomal ustabilitet skyldes specifikke molekylære ændringer, genhæmning og skyldes også strukturelle defekter, der opstod under cellecyklussen . I nogle af de kolorektale adenomer blev det observeret, at tumorprogressionen starter med kromosom 7 amplifikation. Efter denne begivenhed vil de andre specifikke kromosomale ændringer, såsom tab på 17P, 8P, 18k, 20k og 15k og gevinster på 20k, 8k, 13 og 7 generelt forekomme i kolorektal cancer .
tumorer med mikrosatellit ustabilitet er velkendte for at have flere mutationer end andre tumorer. Kromosomal ustabilitet og mikrosatellit ustabilitet tumorer blev primært betragtet som lige så specielle, da mikrosatellit ustabilitet tumorer normalt har konstante og diploide karyotyper . Nylige rapporter har illustreret, at mikrosatellit ustabilitet og kromosomal ustabilitet kan opstå i den samme tumor . Trautmann et al. 50% af arvelige mikrosatellit ustabilitet (MSI-H) tumorer har lignende niveau af kromosomafvigelser. Selvom bekræftelse for lignende niveau af kromosomal ustabilitet kan observeres i størstedelen af arvelige mikrosatellitstabilitetstumorer, adskilte de specifikke mutationer, der blev genkendt, sig mellem arvelig mikrosatellitstabilitet og mikrosatellitstabilitetstumorer . Arvelige mikrosatellitstabilitetstumorer har tab på 15 og 18 og gevinster på kromosomer 8, 12 og 13, hvorimod mikrosatellitstabilitetstumorer har et højt niveau og variabelt interval for kromosomafvigelse . I en nylig undersøgelse foretaget af Lassmann et al. i 22 kaukasiske kolorektale tumorer på omkring 287 sekvenser fundet hyppige aberrationer i specifikke regioner af kromosomer. Denne undersøgelse foreslog få kandidatgener med hyppig sletning og amplifikationer i disse kromosomregioner. En nylig eksomanalyse af genomer i kolorektal kræft identificerede cirka otte gange mere ikke-synonymt variation i en tumor, der viste mikrosatellit ustabilitet .
genomisk ustabilitet er et grundlæggende træk ved tumorigenese. Der er rapporteret om tre typer genomisk ustabilitet i tyktarmskræft: (i) kromosomale translokationer, (ii) mikrosatellit ustabilitet og (iii) kromosominstabilitet . Oprindelsen af kromosomal ustabilitet er rapporteret i få undergrupper af kolorektal cancer. Ikke desto mindre, mikrosatellit ustabilitet er kendt for at skyldes inaktiverende variationer eller fra usædvanlig methylering af gener i DNA MMR-genfamilien. MMR-generne reparerer nukleotidforskelle, der opstår under replikationen . Variationer, der fører til inaktivering af MMR-systemet, forekommer i 1-2% af kolorektale kræftformer på grund af kimlinjemutationer hos medlemmer af mismatchreparationsgenerne, MSH2, MLH1, MSH6 og PMS2. Mutationer i MMR-systemet er en af hovedårsagerne til det familiære adenomatøse polyposesyndrom og arvelig nonpolyposis tyktarmskræft syndrom .
i mikrosatellit ustabilitet eller kromosomal ustabilitet forekommer tabet af genomisk ustabilitet efter adenomdannelse, men før progression til ærlig malignitet . Imidlertid kan genomisk ustabilitet være et slående mål for kræftbehandlinger, da det næsten er allestedsnærværende i kolorektal kræft og er et særpræg ved kræftceller. Muligheden for at målrette genomisk ustabilitet til anticolorektal kræftbehandling er blevet bevist i In vitrosystems . Udforskning af grundlaget og rollerne for genetisk og epigenetisk ustabilitet i kolorektal carcinogenese har potentialet til at resultere i yderligere udvikling af effektive forebyggelsesmetoder og terapeutiske midler til kolorektal cancer .
ifølge de foreslåede teorier har mutationer i mange veje stor rolle i adenomcarcinomprogressionsserier. I tyktarmskræft ses mutationer i adenomatøs polyposis coli protein (APC) såvel som p53-veje i cirka 95% af tilfældene . 70% af tumorerne fører somatiske mutationer til ændring af Ras/Raf-vejen. Effekten og særlige roller af somatiske mutationer i andre gener og veje for kolorektal cancer er mindre undersøgt og mindre forstået .
Mutationsprofilering og sammenlignende undersøgelser kræver både tumor-og normale vævsprøver. Opnåelse af tumorprøver til kolorektal kræftundersøgelser udgør betydelige tekniske vanskeligheder. Signalet og støj kan ikke skelnes, når tumorprøverne gør kontaminering med normalt væv. Meget få undersøgelser har udført en systematisk analyse for at løse spektret af bestemte mutationer i en række gener i tyktarmskræft væv og deres matchende normale væv, dvs .en systematisk analyse af alle gener i adenomatøs polyposis coli protein (APC) vej (adenomatøs polyposis coli protein, Aksin og Kurt‐catenin), p53 vej (Baks, p53 og MDM2) og RAS vej (B‐Raf og K‐Ras) i kolorektal cancer væv. Få sådanne undersøgelser har rapporteret specifikke variationer blandt mutationer observeret i kromosomal ustabilitet og mikrosatellit ustabilitet tumorer. De fleste af mikrosatellit‐ustabilitetstumorer har 30% flere mutationer i Kurt‐catenin sammenlignet med adenomatøs polyposis coli-protein (APC), mens Kurt-catenin-mutationer er usædvanligt sjældne i kræft med ikke-mikrokatellit ustabilitet . Dette er en indirekte bekræftelse, der anbefaler, at mikrosatellit ustabilitet forekommer før inaktivering af adenomatøs polyposis coli protein adenomatøs polyposis coli protein (APC) vej. Desuden er spektret af mutationer forskelligt i den adenomatøse polyposis coli‐protein (APC) – vej i mange af mikrosatellitstabilitetstumorer uden Kurt-catenin-mutationer sammenlignet med ikke-mikrosatellitstabilitetstumorer. Specielt i enkle gentagelsessekvenser af mikrosatellit ustabilitet er der en forhøjet gentagelseshastighed for mutationer end I ikke-mikrosatellit-ustabilitetscancer .