waarschuwingen
opgenomen als onderdeel van de rubriek voorzorgsmaatregelen.
voorzorgsmaatregelen
Algemeen
DENAVIR mag alleen worden gebruikt bij herpes labialis op de lippen en het gezicht. Omdat er geen gegevens beschikbaar zijn, wordt toepassing op menselijke slijmvliezen niet aanbevolen. Bijzondere aandacht dient te worden besteed aan het vermijden van toepassing in of nabij de ogen, aangezien dit irritatie kan veroorzaken. Laesies die niet verbeteren of verergeren tijdens de behandeling moeten worden geëvalueerd voor secundaire bacteriële infectie. Het effect van DENAVIR is niet vastgesteld bij immuungecompromitteerde patiënten.
niet-klinische Toxicologie
carcinogenese, mutagenese, verminderde vruchtbaarheid
in klinische studies was systemische blootstelling aan drugs na topische toediening van penciclovir crème verstaanbaar, aangezien het penciclovirgehalte van alle plasma-en urinemonsters onder de detectielimiet van de assay lag (respectievelijk 0,1 mcg/mL en 10 mcg/mL). Voor de in de volgende paragrafen gepresenteerde vergelijkingen van de dosis tussen de verschillende soorten is echter uitgegaan van een 100% absorptie van penciclovir uit het plaatselijk aangebrachte product. Gebaseerd op het gebruik van de aanbevolen maximale topdosis penciclovir van 0,05 mg / kg / dag en een aanname van 100% absorptie, is de maximale theoretische plasma-AUC0-24 uur voor penciclovir ongeveer 0,129 mcg.hr/mL.
carcinogenese
twee jaar durende carcinogeniciteitsstudies werden uitgevoerd met famciclovir (de orale prodrug van penciclovir) inrats en muizen. Een verhoogde incidentie van borstadenocarcinoom (een commontumor bij vrouwtjesratten van de gebruikte stam) werd waargenomen bij vrouwtjesratten die 600 mg/kg/dag kregen (ongeveer 395x de maximale theoretische humane blootstelling aan penciclovirna toepassing van het topische product, gebaseerd op vergelijkingen van de oppervlakte onder de plasmacentratiecurve ). Er werd geen toename van de tumorincidentie waargenomen bij mannelijke ratten die werden behandeld met doses tot 240 mg/kg/dag (ongeveer 190 x de maximale theoretische humane AUC voor penciclovir), of bij mannelijke en vrouwelijke ratten met doses tot 600 mg/kg/dag (ongeveer 100 x de maximale theoretische humane AUC voor penciclovir).
mutagenese
bij in vitro testen veroorzaakte penciclovir geen toename van genmutatie in de Ames-test met meerdere stammen van S. typhimurium of E. coli (bij maximaal 20.000 mcg / plaat), nordid veroorzaakt het een verhoging van ongeplande DNA reparatie in zoogdierhela S3 cellen(bij maximaal 5.000 mcg/mL). Er werd echter een toename in clastogene responsen waargenomen met penciclovir in de l5178y muislymfoomceltest (bij doses ≥ 1000 microgram/mL) en in humane lymfocyten geïncubeerd in vitro bij doses ≥ 250 microgram/mL. Wanneer in vivo getest, veroorzaakte penciclovir een toename van micronuclei in het beenmerg van muizen na intraveneuze toediening van doses ≥ 500 mg/kg ( ≥ 810x de maximale dosis bij de mens, gebaseerd op conversie van het lichaamsoppervlak).
verminderde vruchtbaarheid
testiculaire toxiciteit werd waargenomen bij meerdere diersoorten (ratten en honden) na herhaalde intraveneuze toediening van penciclovir (respectievelijk 160 mg/kg/dag en 100 mg/kg/dag,ongeveer 1155 en 3255x de maximale theoretische AUC bij de mens).Veranderingen in de testikels die bij beide species werden waargenomen omvatten atrofie van de seminiferoustubuli en afname van het aantal epididymale sperma en/of een verhoogde incidentie van sperma met abnormale morfologie of verminderde motiliteit. Nadelige testiculareffecten waren gerelateerd aan een toenemende dosis of duur van blootstelling aan topenciclovir. Er werden geen nadelige testiculaire of reproductieve effecten (vruchtbaarheid en productieve functie) waargenomen bij ratten na 10 tot 13 weken toediening van 80 mg/kg/dag, of testiculaire effecten bij honden na 13 weken toediening van 30 mg/kg/dag(respectievelijk 575 en 845x de maximale theoretische humane AUC). Intraveneus toegediende penciclovir had geen effect op de vruchtbaarheid of reproductieve prestatie bij vrouwtjesratten bij doses tot 80 mg/kg/dag (260x de maximale humane dosis). Er was geen bewijs van klinisch significante effecten op het aantal zaadcellen, de motiliteit of de morfologie in 2 placebogecontroleerde klinische onderzoeken met Famvir® (famciclovir , 250 mg tweemaal daags; n=66) bij immunocompetente mannen met recidiverende genitale herpes, wanneer de dosering en follow-up gedurende respectievelijk 18 en 8 weken werden gehandhaafd (ongeveer 2 en 1spermatogene cycli bij de mens).
gebruik bij specifieke populaties
zwangerschap
categorie B
er zijn geen adequate en goed gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen.
Dier Data
Geen negatieve effecten op het verloop en het resultaat van pregnancyor op de ontwikkeling van de foetus werden opgemerkt in ratten en konijnen volgende theintravenous beheer van penciclovir bij doses van 80 en 60 mg/kg/dag,respectievelijk (geschatte menselijke equivalente doses van 13 tot en met 18 mg/kg/dag voor therat en konijn, respectievelijk op basis van het lichaamsoppervlak conversie; de bodysurface gebied doses 260 en 355x de maximale aanbevolen dosis followingtopical toepassing van de penciclovir crème). Omdat reproductiestudies bij dieren niet altijd voorspellend zijn voor de reactie van de mens, mag penciclovir tijdens de zwangerschap alleen worden gebruikt als dat duidelijk nodig is.
moeders die borstvoeding geven
er is geen informatie over de vraag of penciclovir na topische toediening in de moedermelk wordt uitgescheiden. Na oraltoediening van famciclovir (de orale prodrug van penciclovir) aan zogende ratten werd penciclovir echter in de moedermelk uitgescheiden in concentraties die hoger waren dan in het plasma. Daarom moet een beslissing worden genomen of het medicijn moet worden gediscontinueerd, rekening houdend met het belang van het medicijn voor de ander. Er zijn geen gegevens over de veiligheid van penciclovir bij pasgeborenen.
pediatrisch gebruik
een open-label, ongecontroleerd onderzoek met penciclovir cream1% werd uitgevoerd bij 102 patiënten in de leeftijd van 1217 jaar met recidiverende herpeslabialis. De frequentie van bijwerkingen was over het algemeen gelijk aan de frequentie die eerder voor volwassen patiënten werd gemeld. De veiligheid en werkzaamheid bij pediatrische patiënten jonger dan 12 jaar zijn niet vastgesteld.
geriatrisch gebruik
bij 74 patiënten ≥ 65 jaar was het adverseevents-profiel vergelijkbaar met dat waargenomen bij jongere patiënten.