genomische instabiliteit
genetische instabiliteit is een van de gemeenschappelijke kenmerken van colorectale kanker. Drie belangrijke vormen van genetische instabiliteit zijn gemeld bij colorectale kanker . De instabiliteit van microsatelliet komt wegens variaties in DNA mismatch reparatiegenen voor, terwijl de chromosomale instabiliteit (CIN) door belangrijke chromosomale veranderingen wordt onderscheiden die bij celdeling voorkomen en gewoonlijk β‐catenin en adenomatous polyposis coli proteã ne (APC) veranderingen impliceert . Minder overwegend zijn mutaties (germline) in DNA stabiliteitsgenen, met inbegrip van de DNA MMR genen, MSH6, MSH2, PMS2, en MLH1, die verbonden zijn met frameshiftmutaties en basispaarsubstituties in korte‐tandem herhaalsequenties die microsatelliet instabiliteit in HNPCC veroorzaken .
belangrijke veranderingen in chromosomale instabiliteit in CRC bestaan uit prevalente veranderingen in het aantal chromosomen en merkbare verliezen op moleculair niveau op 5Q -, 18q-en 17p-chromosomen; en kras-oncogeenmutatie. De belangrijkste genen betrokken bij deze veranderingen zijn TP53 (17p), adenomatous polyposis coli proteã ne (APC) (5q), en MADH2/MADH4/DCC (18q) . Het verlies van chromosoom is verbonden met instabiliteit op chromosomaal en moleculair niveau. In ongeveer 13% van colorectale kanker tumoren, MMR-deficiëntie leidt tot MSI . Ongeveer 40% van de gevallen van colorectale kanker worden onderscheiden door epigenetische veranderingen in het bijzonder DNA methylatie, een fenomeen genaamd CPG eilanden methylator fenotype (CIMP) . In de andere 47% van colorectale kanker, beà nvloedt CIN de tumors door inserties en schrappingen in chromosomen . De groep van de chromosomale instabiliteit omvat kanker met polypoid of aneuploid karyotypes, en kanker die talrijke inserties of verliezen van chromosomale wapens hebben. Chromosomale instabiliteit resulteert uit specifieke moleculaire veranderingen, gen het tot zwijgen brengen, en ook resultaat van structurele tekorten kwamen tijdens celcyclus voor . In sommige colorectal adenomas werd waargenomen dat de tumorvooruitgang met chromosoom 7 versterking begint. Na deze gebeurtenis, zullen de andere specifieke chromosomale veranderingen, zoals verliezen op 17p, 8p, 18q, 20q, en 15q en aanwinsten op 20q, 8q, 13, en 7 over het algemeen in de colorectale kanker voorkomen .
tumoren met instabiliteit van microsatelliet hebben meer mutaties dan andere tumoren. De chromosomale instabiliteit en de tumors van de microsatellietinstabiliteit werden hoofdzakelijk beschouwd als even speciaal, aangezien de tumors van de microsatellietinstabiliteit gewoonlijk constante en diploïde karyotypes hebben . Recente rapporten hebben aangetoond dat de instabiliteit van microsatelliet en de chromosomale instabiliteit zich in dezelfde tumor kunnen voordoen . Trautmann et al. gevonden hebben waargenomen dat ongeveer 50% van erfelijke microsatelliet instabiliteit (MSI‐H) tumoren hebben vergelijkbaar niveau van chromosomale afwijkingen. Hoewel bevestiging voor vergelijkbaar niveau van chromosomale instabiliteit kan worden waargenomen in de meerderheid van erfelijke microsatelliet instabiliteit tumoren, de specifieke mutaties herkend verschilde tussen erfelijke microsatelliet instabiliteit en microsatelliet stabiliteit tumoren . Erfelijke microsatelliet instabiliteit tumoren haven verliezen van 15q en 18q en winsten van chromosomen 8, 12, en 13, terwijl microsatelliet stabiliteit tumoren hebben een hoog niveau en variabele waaier van chromosomale aberratie . In een recente studie van Lassmann et al. in 22 Kaukasische colorectale tumoren op ongeveer 287 sequenties gevonden frequente afwijkingen in specifieke gebieden van chromosomen. Deze studie stelde weinig kandidaatgenen met frequente schrapping en versterkingen in deze chromosoomgebieden voor. Een recente exome analyse van colorectal kanker genomen geà dentificeerd ongeveer achtvoudige meer nonsynonymous variatie in een tumor die microsatellite instabiliteit getoond .
genomische instabiliteit is een basiskenmerk van tumorigenese. Bij darmkanker zijn drie soorten genomische instabiliteit gemeld: (I) chromosomale translocaties, (ii) instabiliteit van microsatelliet en (iii) instabiliteit van chromosomen . De oorsprong van chromosomale instabiliteit is gemeld in enkele subgroepen van colorectale kanker. Niettemin, is de instabiliteit van microsatellite vermaard om van het inactiveren variaties of van ongebruikelijke methylation van genen in de genfamilie van DNA MMR te resulteren. De MMR genen herstellen nucleotide mismatches die tijdens de replicatie ontstaan . Variaties die leiden tot inactivatie van MMR-systeem komen voor bij 1-2% van de colorectale kankers als gevolg van germline mutaties in leden van de mismatchreparatiegenen, MSH2, MLH1, MSH6 en PMS2. Mutaties in MMR-systeem zijn een van de belangrijkste oorzaken van het familiale adenomateuze polyposisyndroom en erfelijk nonpolyposis colon kanker syndroom .
bij instabiliteit van microsatellieten of chromosomale instabiliteit treedt het verlies van genomische instabiliteit op na de vorming van adenomen, maar vóór progressie naar een frank maligniteit . Nochtans, kan de genomic instabiliteit een opvallend doel voor kankertherapieën zijn aangezien het bijna alomtegenwoordig in colorectal kanker is en een onderscheidend kenmerk van kankercellen is. De mogelijkheid om genomic instabiliteit voor anticolorectal kankertherapie te richten is binnen in vitrosystems bewezen . Het onderzoeken van de basis en de rol van genetische en epigenetische instabiliteit in colorectale carcinogenese kan resulteren in de verdere ontwikkeling van efficiënte preventiemethoden en therapieën voor colorectale kanker .
volgens de voorgestelde theorieën spelen mutaties in veel pathways een belangrijke rol in de progressie van adenoomcarcinoom series. Bij colonkanker worden mutaties in adenomateuze polyposis coli proteïne (APC) evenals de p53 routes gezien in ongeveer 95% van de gevallen . Er is gemeld dat bij ongeveer 70% van de tumoren somatische mutaties leiden tot verandering van de RAS/Raf route. Het effect en de specifieke rollen van somatische mutaties in andere genen en wegen van colorectale kanker worden minder onderzocht en minder begrepen .
mutationele profilering en vergelijkende studies vereisen zowel tumor-als normale weefselmonsters. Het bereiken van tumormonsters voor colorectal kankerstudies stelt significante technische moeilijkheid op. Het signaal en de ruis zijn niet te onderscheiden wanneer de tumormonsters verontreiniging met normaal weefsel maken. Zeer weinig studies hebben uitgevoerd een systematische analyse aan het oplossen van het spectrum van bepaalde mutaties in een reeks van genen in de dikke darm kanker weefsels en hun bijpassende normale weefsels, d.w.z. een systematische analyse van alle genen in de Adenomateuze polyposis coli eiwitten (APC) traject (Adenomateuze polyposis coli eiwitten, axin, en β‐catenin), p53 pathway (BAX, p53, en MDM2), en RAS-traject (B‐Raf en K‐Ras) in de colorectale kanker weefsel . Weinig van dergelijke studies hebben specifieke variaties onder de veranderingen gemeld die in chromosomale instabiliteit en microsatellietinstabiliteitstumoren worden waargenomen. Het merendeel van de microsatelliet instabiliteit tumoren hebben 30% meer mutaties in β-catenin in vergelijking met adenomateuze polyposis coli eiwit (APC), terwijl β‐catenin mutaties zijn uitzonderlijk zeldzaam in niet-microsatelliet instabiliteit kanker . Dit is een indirecte bevestiging die aanbeveelt dat de instabiliteit van microsatelliet voorafgaand aan de inactivatie van de adenomateuze polyposis coli eiwit adenomateuze polyposis coli eiwit (APC) route optreedt. Bovendien is het spectrum van mutaties verschillend in de adenomateuze polyposis coli eiwit (APC) weg in veel van de microsatelliet instabiliteit tumoren zonder β‐catenin mutaties in vergelijking met niet-microsatelliet instabiliteit tumoren. Speciaal, in eenvoudige herhaling opeenvolgingen van instabiliteit van microsatelliet is er een opgeheven tarief van herhaling van veranderingen dan in de kanker van de niet-microsatellietinstabiliteit .