Paul III., der vierte Papst in der Zeit der Reformation, war der erste, der als Reaktion auf den Protestantismus proaktive Reformmaßnahmen ergriff. Seine Reformen helfen, den römischen Katholizismus für Jahrhunderte danach zu formen, hauptsächlich durch eine lehrmäßige Antwort auf die protestantische Theologie. Geboren Alessandro Farnese am 28. Februar 1468, seine Familie war prominent in der italienischen politischen Welt und sicherte ihm eine humanistische Ausbildung in Rom, Florenz und Pisa. Während seines Aufenthalts in Florenz lernte er am Hof des prominenten Medici-Patriarchen Lorenzo dem Prächtigen neben zwei zukünftigen Medici-Päpsten (Leo X. und Pauls Vorgänger Clemens VII.). Er trat 1492 als Schatzmeister der römischen Kirche unter dem damaligen Papst Alexander VI. in den kirchlichen Dienst ein und wurde 1493 Kardinaldiakon. Papst Julius II. ernannte Paul 1509 zum Bischof von Parma. Er erhielt erst 1519 die Ordination, sammelte aber während seines Dienstes in Rom zahlreiche Benefizen. Der junge Renaissance-Kleriker lebte ein bemerkenswert ausschweifendes Leben, nahm sich eine Geliebte und hatte drei Söhne bei sich.
Pauls Leben nahm jedoch um 1513 eine bemerkenswerte Wendung. Er diente bereits als Bischof von Parma und geriet unter den Einfluss seines Generalvikars Bartolomeo Guidiccioni. Dies führte dazu, dass der zukünftige Papst die Beziehung zu seiner Geliebten abbrach und sich zur Reform in seiner Diözese Parma verpflichtete. Er begann mit der Einführung der begrenzten Reformstatuten, die auf dem Fünften Laterankonzil (1512-17) erlassen wurden. Er ließ Guidiccioni die Reformen in Parma verwalten und dort 1519 eine Reformsynode organisieren. Paul unternahm auch eine Visitation der Diözese selbst in 1516. Zum Zeitpunkt seiner Ordination im Jahr 1519 war er als führendes Mitglied des Reformflügels in der Roma-Kurie hervorgegangen. Als sein päpstlicher Vorgänger, der ebenfalls reformorientierte Hadrian VI., 1523 starb, war Paul ein Kandidat für die Tiara, verlor jedoch eine umstrittene Wahl gegen Clemens VII. Der reformierende Kardinal wurde durch die Niederlage gedemütigt und Clemens marginalisierte seine Stimme in der Kurie für die nächsten elf Jahre. Als er jedoch starb, war Paulus das älteste Mitglied der Kurie und wurde nach einem zweitägigen Konklave am 13.Oktober 1534 schnell zum Papst gewählt, unter der Annahme, dass er dazu beitragen würde, das lange versprochene Konzil und die damit verbundene Reform der Kirche herbeizuführen.
Als Papst balancierte Paulus sein neu entdecktes Engagement für Reformen mit dem Nepotismus, der unter den italienischen Päpsten der Renaissance üblich war. Er ernannte notorisch zwei Enkel im Teenageralter zu bedeutenden Positionen in der römischen Kurie. Er bemühte sich auch, die wirtschaftlichen und politischen Interessen der Familie Farnese innerhalb des Kirchenstaates zu fördern, und übergab schließlich Parma und Piacenza an seinen Sohn Pierluigi. Als Förderer der Renaissancekunst setzte er die Projekte seiner Vorgänger aus dem sechzehnten Jahrhundert fort. Er unterstützte Michelangelos Vollendung des Jüngsten Gerichts in der Sixtinischen Kapelle, nahm die Arbeiten am Petersdom wieder auf und förderte die Stadterneuerung in Rom, um Schäden zu reparieren, die während der Plünderung der Stadt durch Karl V. 1527 entstanden waren. Er stellte auch die vatikanische Bibliothek unter die Kontrolle des Humanisten und zukünftigen Papstes Marcello Cervini.
Dennoch blieb Paulus seinen Reformabsichten treu. Er kündigte bei seiner Wahl den Plan an, den Nationalrat einzuberufen. In den ersten Jahren seines Pontifikats begann er, das Kardinalskollegium mit Geistlichen zu füllen, die sich der Reform der Kirche verschrieben hatten. Dazu gehörten John Fisher, später von Heinrich VIII ausgeführt werden; Gian Pietro Carafa, die Zukunft Paul IV; Gasparo Contarini, ein bekannter Reformator; Jacobo Sadoleto, ein weiterer berühmter Humanist; Reginald Pole, der später als päpstlicher Legat nach England während Marias Wiederherstellung des Katholizismus dienen würde; und Cervini, der zukünftige Papst Marcellus II. Mehrere dieser Kardinäle führten eine Reformkommission an, die Paul 1536 ernannte, um Vorschläge für den versprochenen Rat zu machen. Sie produzierten das Consilium de emendenda ecclesia von 1537, das eine umfassende Reform der Missbräuche in der Kirche vorschlug, die sich aus der uneingeschränkten päpstlichen Autorität ergeben hatten. Das Dokument wurde allgemein durchgesickert, erhielt eine kritische Antwort von Luther und wurde schließlich nicht in die Praxis umgesetzt, obwohl es viele der Disziplinarreformen in Trient beeinflusste. Während seines Pontifikats beaufsichtigte der Papst mehrere Bemühungen, die Flut des Protestantismus einzudämmen und die katholischen Lehren zu verteidigen. Dazu gehörten die Einrichtung der Kongregation der römischen Inquisition im Jahr 1542, die in erster Linie auf die protestantischen Lehren in päpstlichen Gebieten abzielte, und der Beginn vieler neuer religiöser Orden, die die Reform fördern würden, wie seine Zustimmung zu den Jesuiten im Jahr 1540. Er bestätigte schließlich auch die Exkommunikation Heinrichs VIII. im Jahr 1538, die Clemens 1534 ausgesprochen, aber später ausgesetzt hatte.
Während Paulus 1537 ein Konzil zuerst für Mantua und 1538 für Vicenza einberufen hatte, verhinderten politische Spannungen zwischen dem Reich und Frankreich sowie diplomatische Bemühungen zur Lösung der religiösen Kontroversen eine Einberufung. Der Frieden von Crépy zwischen Frankreich und Karl V. im Jahr 1544 ebnete jedoch schließlich den Weg für die Eröffnung des Konzils von Trient am 13.Dezember 1545. Karl hatte den Rat aufgefordert, sich nur mit Fragen der Disziplin und Reform zu befassen, aber Paulus drängte darauf, dass lehrmäßige Maßnahmen gegen den Protestantismus ergriffen würden. In den Sitzungen unter seiner Präsidentschaft (1545-47) veröffentlichte Trient Dekrete über die Erbsünde, die Beziehung zwischen Schrift und Tradition, die Autorität der lateinischen Vulgata und die Rechtfertigung, obwohl sie wenig praktische Reformen förderte. Diese doktrinellen Positionen waren alle direkte Antworten auf protestantische Meinungen und signalisierten effektiv den Beginn der Gegenreformation. Paulus schlug schließlich eine Verlegung des Konzils nach Bologna vor, nachdem ein Krankheitsausbruch die Teilnehmer erschreckt hatte, aber Karl würde es nicht zulassen, weil es den Rat auf päpstlichen Boden gestellt hätte. Infolgedessen setzte der Papst den Rat nach der achten Sitzung 1547 aus und er trat erst 1553 unter seinem Nachfolger Julius III. wieder zusammen.
Konflikt mit Charles würde den Rest von Pauls Pontifikat markieren. Er hatte die Länder Parma und Piacenza seinem Sohn und bekannten Feind des Kaisers Pierluigi gegeben, der 1547 von einem Verbündeten Karls ermordet wurde. Pauls Enkel Ottavio wurde rekrutiert, um sich Charles anzuschließen, der ihm Pierliguis Land gab. Dies führte zu einem Riss in der Familie Farnese, die den Papst den Rest seiner Amtszeit verbrauchen würde, obwohl er schließlich mit seinem Sohn vor dem Tod in Einklang gebracht. Paulus starb am 10.November 1549 an Fieber und wurde in St. Peter begraben.