neljäs paavi uskonpuhdistuksen aikana Paavali III: sta tuli ensimmäinen, joka ryhtyi ennakoiviin uudistustoimiin vastauksena protestantismiin. Hänen uudistuksensa auttavat muokkaamaan Roomalaiskatolisuutta vuosisatojen ajan sen jälkeen, pääasiassa tuomalla opillisen vastineen protestanttiselle teologialle. Alessandro Farnese syntyi 28. helmikuuta 1468, ja hänen perheensä oli merkittävä Italian poliittisessa maailmassa ja takasi hänelle humanistisen koulutuksen Roomassa, Firenzessä ja Pisassa. Firenzessä ollessaan hän sai opetusta merkittävän Medicien patriarkan Lorenzo mahtavan hovissa kahden tulevan Medici-paavin (Leo X ja Paavalin oma edeltäjä Klemens VII) rinnalla. Hän astui kirkolliseen palvelukseen vuonna 1492 Rooman kirkon rahastonhoitajana silloisen paavi Aleksanteri VI: n alaisuudessa ja hänestä tuli kardinaalidiakoni vuonna 1493. Paavi Julius II nimitti Paavalin Parman piispaksi vuonna 1509. Hän sai pappisvihkimyksen vasta vuonna 1519, mutta keräsi lukuisia avustuksia palvellessaan Roomassa. Nuori Renessanssipappi eli huomattavan irstasta elämää, otti itselleen rakastajattaren ja sai kolme poikaa kanssaan.
Paavalin elämä sai kuitenkin merkittävän käänteen vuoden 1513 tienoilla. Hän toimi jo Parman piispana ja joutui varakenraalinsa Bartolomeo Guidiccionin vaikutuksen alaiseksi. Tämä johti siihen, että tuleva paavi katkaisi suhteensa rakastajattareensa ja sitoutui uudistuksiin Parman hiippakunnassaan. Hän alkoi laatia viidennessä Lateraanikonsiilissa (1512-17) säädettyjä rajoitettuja uudistussäädöksiä. Hän antoi Guidiccionin hallinnoida uudistuksia Parmassa ja järjestää siellä uudistussynodin vuonna 1519. Paavali sitoutui myös hiippakunnan vierailuun itse vuonna 1516. Pappisvihkimykseensä 1519 mennessä hän oli noussut romanien kuurian uudistussiiven johtavaksi jäseneksi. Kun hänen paavillinen edeltäjänsä, samalla tavalla uudistusmielinen Hadrianus VI kuoli vuonna 1523, Paavali oli tiaran ehdokkaana, mutta hävisi kiistellyn vaalin Klemens VII: lle viisikymmenpäiväisessä konklaavissa. Uskonpuhdistava kardinaali koki tappion nöyryyttävänä ja Klemens marginalisoi tämän jälkeen äänensä kuuriassa seuraaviksi yhdeksitoista vuodeksi. Kuollessaan Paavali oli kuitenkin kuurian vanhin jäsen, ja hänet valittiin nopeasti paaviksi kaksipäiväisen konklaavin jälkeen 13.lokakuuta 1534 sillä oletuksella, että hän auttaisi kauan luvatun kirkolliskokouksen ja siihen liittyvän kirkon uudistamisen aikaansaamisessa.
paavina Paavali tasapainoili uudistushalukkuutensa ja renessanssiajan Italian paavien keskuudessa yleisen nepotismin välillä. Hän nimitti kaksi teini-ikäistä pojanpoikaansa merkittäviin asemiin Rooman kuuriassa. Hän pyrki myös edistämään Farnesen suvun taloudellisia ja poliittisia etuja Paavivaltioissa ja luovutti lopulta Parman ja Piacenzan pojalleen Pierluigille. Renessanssitaiteen suojelijana hän jatkoi 1500-luvun edeltäjiensä hankkeita. Hän kannatti Michelangelon viimeisen tuomion valmistumista Sikstuksen kappelissa, aloitti uudelleen Pietarinkirkon rakennustyöt ja edisti Rooman urbaania restaurointia, jolla korjattiin Kaarle V: n vuoden 1527 kaupunginpurkauksen aikana tehtyjä vaurioita. Hän myös asetti Vatikaanin kirjaston humanistisen ja tulevan paavin Marcello Cervinin hallintaan.
Paavali pysyi kuitenkin uskollisena uudistusaikeilleen. Hän ilmoitti valintansa yhteydessä suunnitelmasta kutsua koolle tarvittava valtuusto. Pontifikaattinsa alkuvuosina hän alkoi täyttää Kardinaalikollegiota kirkon uudistamiseen sitoutuneilla kirkollisilla. Heihin kuuluivat John Fisher, jonka Henrik VIII myöhemmin teloitti; Gian Pietro Carafa, tuleva Paavali IV; Gasparo Contarini, huomattava uskonpuhdistaja; Jacobo Sadoleto, toinen kuuluisa humanisti; Reginald Pole, joka myöhemmin toimisi paavin legaattina Englantiin Marian palauttaessa katolilaisuuden; ja cervini, tuleva paavi Marcellus II. useat näistä kardinaaleista johtivat uudistuskomissiota, jonka Paavali nimitti vuonna 1536 tekemään ehdotuksia luvatulle kirkolliskokoukselle. He laativat vuoden 1537 Consilium de emendenda ecclesian, joka ehdotti laajoja uudistuksia väärinkäytöksiin kirkossa, jotka olivat seurausta paavin hillittömästä vallasta. Asiakirja vuodettiin julkisuuteen laajasti, se sai lutherilta kriittisen vastaanoton, eikä sitä lopulta pantu täytäntöön, vaikka se vaikuttikin moniin Trentossa tehtyihin kurinpitouudistuksiin. Pontifikaattinsa aikana paavi valvoi useita yrityksiä protestantismin tulvan pysäyttämiseksi ja katolisten opetusten puolustamiseksi. Näihin kuuluivat Rooman inkvisition kongregaation perustaminen vuonna 1542, joka kohdistui ensisijaisesti epäiltyihin protestanttisiin opetuksiin paavin alueilla, ja monien uusien uskonnollisten veljeskuntien perustaminen, jotka edistäisivät uudistusten asiaa, kuten hänen jesuiittojen hyväksymisensä vuonna 1540. Hän myös vahvisti lopullisesti Henrik VIII: n kirkonkirouksen vuonna 1538, jonka Klemens oli julistanut vuonna 1534, mutta joka oli sittemmin keskeytetty.
vaikka Paavali oli kutsunut koolle kirkolliskokouksen ensin Mantuaan vuonna 1537 ja sitten Vicenzaan vuonna 1538, keisarikunnan ja Ranskan väliset poliittiset jännitteet ja diplomaattiset yritykset ratkaista uskonnolliset kiistat estivät sitä kutsumasta koolle. Ranskan ja Kaarle V: n välillä vuonna 1544 solmittu Crépyn rauha kuitenkin lopulta tasoitti tietä Trenton kirkolliskokouksen aloittamiselle 13.joulukuuta 1545. Kaarle oli kehottanut neuvostoa käsittelemään vain kuriin ja uudistuksiin liittyviä kysymyksiä, Mutta Paavali vaati opillisia toimenpiteitä Protestantismia vastaan. Presidenttikautensa (1545-47) istunnoissa Trent julkaisi säädöksiä perisynnistä, Raamatun ja perinteen välisestä suhteesta, Latinalaisen Vulgatan auktoriteetista ja vanhurskauttamisesta, vaikka se edisti vain vähän käytännön uudistuksia. Nämä opilliset kannat olivat kaikki suoria vastauksia protestanttisiin mielipiteisiin ja merkitsivät tehokkaasti vastauskonpuhdistuksen alkua. Paavali ehdotti lopulta kirkolliskokouksen siirtämistä Bolognaan sen jälkeen, kun sairausepidemia aiheutti osanottajien keskuudessa pelon, mutta Kaarle ei suostunut siihen, koska se olisi asettanut kirkolliskokouksen paavin maaperälle. Tämän seurauksena paavi keskeytti kirkolliskokouksen kahdeksannen istunnon jälkeen vuonna 1547 ja se kokoontui uudelleen vasta vuonna 1553 hänen seuraajansa Julius III: n aikana.
konflikti Kaarlen kanssa merkitsisi Paavalin pontifikaatin loppuosaa. Hän oli antanut Parman ja Piacenzan maat pojalleen ja huomattavalle keisarin viholliselle Pierluigille, jonka Kaarlen liittolainen murhasi vuonna 1547. Paavalin pojanpoika Ottavio värvättiin Kaarlen seuraan, joka antoi hänelle Pierliguin maat. Tämä aiheutti Farnesen perheessä särön, joka kulutti paavin jäljellä olevan virkakauden, vaikka hän lopulta teki sovinnon poikansa kanssa ennen kuolemaansa. Paavali kuoli kuumeeseen 10. marraskuuta 1549, ja hänet haudattiin Pietariin.