Quatrième pape pendant la période de la Réforme, Paul III est devenu le premier à prendre des mesures de réforme proactives en réponse au protestantisme. Ses réformes contribuent à façonner le catholicisme romain pendant des siècles par la suite, principalement en apportant une réponse doctrinale à la théologie protestante. Né Alessandro Farnese le 28 février 1468, sa famille était importante dans le monde politique italien et lui a assuré une éducation humaniste à Rome, Florence et Pise. Pendant son séjour à Florence, il apprend à la cour de l’éminent patriarche des Médicis, Laurent le Magnifique, aux côtés de deux futurs papes médicis (Léon X et le propre prédécesseur de Paul, Clément VII). Il entre au service ecclésiastique en 1492 en tant que trésorier de l’Église romaine sous le pape Alexandre VI et devient cardinal diacre en 1493. Le pape Jules II nommera Paul évêque de Parme en 1509. Il n’a reçu l’ordination qu’en 1519, mais a recueilli de nombreux bénéfices tout en servant à Rome. Le jeune clerc de la Renaissance a vécu une vie particulièrement dissolue, prenant pour lui une maîtresse et ayant trois fils avec elle.
La vie de Paul prit cependant un tournant notable vers 1513. Déjà évêque de Parme, il est sous l’influence de son vicaire général, Bartolomeo Guidiccioni. Cela a conduit le futur pape à rompre la relation avec sa maîtresse et à s’engager à réformer son diocèse de Parme. Il a commencé à instituer les lois de réforme limitées décrétées lors du Cinquième Concile du Latran (1512-17). Il fit administrer les réformes à Parme par Guidiccioni et y organisa un synode de réforme en 1519. Paul entreprit lui-même une visite du diocèse en 1516. Au moment de son ordination en 1519, il était devenu l’un des principaux membres de l’aile réformatrice de la curie rom. Lorsque son prédécesseur papal, Hadrien VI, tout aussi réformateur, mourut en 1523, Paul était candidat à la diadème mais a perdu une élection contestée face à Clément VII lors d’un conclave de cinquante jours. Le cardinal réformateur a été humilié par la défaite et Clément a ensuite marginalisé sa voix à la curie pendant les onze années suivantes. À sa mort, cependant, Paul était le membre le plus âgé de la curie et fut rapidement élu pape après un conclave de deux jours le 13 octobre 1534, dans l’hypothèse qu’il aiderait à réaliser le concile promis depuis longtemps et la réforme de l’Église qui lui était associée.
En tant que pape, Paul a équilibré son nouvel engagement en faveur de la réforme avec le népotisme commun parmi les papes italiens de la Renaissance. Il a notoirement nommé deux petits-fils adolescents à des postes importants dans la curie romaine. Il a également cherché à promouvoir les intérêts économiques et politiques de la famille Farnèse au sein des États pontificaux, cédant finalement Parme et Plaisance à son fils, Pierluigi. En tant que mécène des arts de la Renaissance, il a poursuivi les projets de ses prédécesseurs du XVIe siècle. Il a soutenu l’achèvement par Michel-Ange du Jugement Dernier dans la Chapelle Sixtine, a repris les travaux sur Saint-Pierre et a promu la restauration urbaine à Rome pour réparer les dommages causés lors du sac de la ville de Charles Quint en 1527. Il a également placé la bibliothèque vaticane sous le contrôle de l’humaniste et futur pape Marcello Cervini.
Néanmoins, Paul resta fidèle à ses intentions de réforme. Il annonça lors de son élection le projet de convoquer le conseil nécessaire. Dans les premières années de son pontificat, il a commencé à remplir le Collège des cardinaux avec des ecclésiastiques engagés dans la réforme de l’Église. Ils comprenaient John Fisher, plus tard exécuté par Henri VIII; Gian Pietro Carafa, le futur Paul IV; Gasparo Contarini, un réformateur renommé; Jacobo Sadoleto, un autre humaniste célèbre; Reginald Pole, qui servira plus tard comme légat pontifical en Angleterre lors de la restauration du catholicisme par Marie; et Cervini, le futur pape Marcellus II. Plusieurs de ces cardinaux ont dirigé une commission de réforme que Paul a nommée en 1536 pour faire des propositions pour le concile promis. Ils ont produit le Consilium de emendenda ecclesia de 1537, qui suggérait une vaste réforme des abus dans l’Église résultant de l’autorité papale effrénée. Le document a été largement divulgué, a reçu une réponse critique de Luther et n’a finalement pas été mis en pratique, bien qu’il ait influencé de nombreuses réformes disciplinaires à Trente. Au cours de son pontificat, le pape a supervisé plusieurs efforts pour endiguer le courant du protestantisme et défendre les enseignements catholiques. Ceux-ci comprenaient l’institution de la Congrégation de l’Inquisition romaine en 1542, qui ciblait principalement les enseignements protestants présumés dans les territoires pontificaux, et le début de nombreux nouveaux ordres religieux qui favoriseraient la cause de la réforme, comme son approbation des jésuites en 1540. Il confirma enfin l’excommunication d’Henri VIII en 1538, prononcée par Clément en 1534 mais suspendue par la suite.
Alors que Paul avait convoqué un concile d’abord pour Mantoue en 1537, puis pour Vicence en 1538, les tensions politiques entre l’Empire et la France et les efforts diplomatiques pour résoudre les controverses religieuses l’ont empêché de se réunir. La paix de Crépy entre la France et Charles Quint en 1544 ouvre finalement la voie à l’ouverture du Concile de Trente le 13 décembre 1545. Charles avait exhorté le conseil à ne traiter que des questions de discipline et de réforme, mais Paul a insisté pour que des mesures doctrinales soient prises contre le protestantisme. Au cours des sessions sous sa présidence (1545-47), Trente publia des décrets sur le péché originel, la relation entre l’Écriture et la tradition, l’autorité de la Vulgate latine et la justification, bien qu’elle ne favorisât guère les réformes pratiques. Ces positions doctrinales étaient toutes des réponses directes aux opinions protestantes et signalaient effectivement le début de la contre-Réforme. Paul a finalement proposé un transfert du concile à Bologne après qu’une épidémie de maladie eut fait peur aux participants, mais Charles ne l’a pas autorisé car cela aurait placé le concile sur le sol papal. En conséquence, le pape suspendit le concile après la huitième session en 1547 et il ne se réunit de nouveau qu’en 1553 sous son successeur, Jules III.
Un conflit avec Charles marquera le reste du pontificat de Paul. Il avait donné les terres de Parme et de Plaisance à son fils et ennemi notoire de l’empereur, Pierluigi, assassiné en 1547 par un allié de Charles. Le petit-fils de Paul, Ottavio, a été recruté pour rejoindre Charles, qui lui a donné la terre de Pierligui. Cela a provoqué une rupture dans la famille Farnèse qui allait consumer le pape le reste de son mandat, bien qu’il se soit finalement réconcilié avec son fils avant sa mort. Paul mourut de fièvre le 10 novembre 1549 et fut enterré à Saint-Pierre.