genomiális instabilitás
a genetikai instabilitás a vastagbélrák egyik közös jellemzője. A vastagbélrákban a genetikai instabilitás három fő típusáról számoltak be . A mikroszatellit instabilitása a DNS mismatch repair gének variációi miatt következik be, míg a kromoszómális instabilitást (CIN) a sejtosztódáskor bekövetkező jelentős kromoszómális változások különböztetik meg, és általában magában foglalja a kb‐katenin és adenomatózus polyposis coli fehérje (APC) mutációkat . Kevésbé elterjedtek a mutációk (csíravonal) a DNS stabilitási génjeiben, beleértve a DNS MMR géneket, az MSH6, MSH2, PMS2 és MLH1, amelyek összefüggenek a kereteltolódás mutációival és a bázispár szubsztitúciókkal a rövid tandem ismétlődő szekvenciákban, ami mikroszatellit instabilitást okoz a HNPCC‐ben .
a CRC kromoszóma instabilitásának kulcsfontosságú változásai a kromoszómák számának gyakori változásaiból és az 5q, 18Q és 17p kromoszómák molekuláris szintű észrevehető veszteségeiből és a KRAS onkogén mutációjából állnak. A változásokban részt vevő főbb gének a TP53 (17p), az adenomatózus polyposis coli fehérje (APC) (5q) és a MADH2/MADH4/DCC (18Q) . A kromoszóma elvesztése kromoszómális és molekuláris szintű instabilitással függ össze. A vastagbélrákos daganatok körülbelül 13% – ában az MMR-hiány MSI-hez vezet . A vastagbélrákos esetek mintegy 40% – át epigenetikus változások különböztetik meg, különösen a DNS-metiláció, a CpG-szigetek metilátor fenotípusának (CIMP) nevezett jelenség . A kolorektális rák másik 47% – ában a CIN a kromoszómák beillesztésével és delécióival befolyásolja a daganatokat . A kromoszóma instabilitás csoportba tartoznak a polipoid vagy aneuploid kariotípusú rákok, valamint a kromoszóma karok számos beillesztésével vagy elvesztésével járó rákok. A kromoszóma instabilitása specifikus molekuláris változásokból, géncsendesedésből, valamint a sejtciklus során bekövetkezett szerkezeti hibákból származik . Néhány colorectalis adenomában megfigyelték, hogy a tumor progressziója a 7.kromoszóma amplifikációjával kezdődik. Ezen esemény után a többi specifikus kromoszóma-változás, például a 17p, 8p, 18Q, 20Q és 15Q veszteségek, valamint a 20Q, 8Q, 13 és 7 nyereségek általában a vastagbélrákban fordulnak elő .
a mikroszatellit instabilitással rendelkező tumorokról jól ismert, hogy több mutációval rendelkeznek, mint más daganatok. A kromoszóma instabilitást és a mikroszatellit instabilitást elsősorban ugyanolyan különlegesnek tekintették, mivel a mikroszatellit instabilitási tumorok általában állandó és diploid kariotípusúak . A legújabb jelentések azt mutatják, hogy a mikroszatellit instabilitás és a kromoszóma instabilitás ugyanabban a tumorban fordulhat elő . Trautmann et al. megállapították, hogy az örökletes mikroszatellit instabilitás (MSI‐H) tumorok körülbelül 50% – a hasonló szintű kromoszóma-rendellenességekkel rendelkezik. Bár az örökletes mikroszatellit instabilitási tumorok többségében megfigyelhető a kromoszóma instabilitás hasonló szintjének megerősítése, a felismert specifikus mutációk különböztek az örökletes mikroszatellit instabilitás és a mikroszatellit stabilitási tumorok között . Az örökletes mikroszatellit instabilitási tumorok 15Q és 18Q veszteséget és a 8., 12. és 13. kromoszóma nyereségét hordozzák, míg a mikroszatellit stabilitási tumorok magas szintű és változó kromoszóma-aberrációval rendelkeznek. Egy nemrégiben készült tanulmány szerint Lassmann et al. a 22 kaukázusi colorectalis tumorok mintegy 287 szekvenciák talált gyakori aberrációk meghatározott régióiban kromoszómák. Ez a tanulmány kevés jelölt gént javasolt gyakori delécióval és amplifikációval ezekben a kromoszómarégiókban. A colorectalis rák genomjainak nemrégiben végzett exome-elemzése körülbelül nyolcszor több nem szinonim variációt azonosított egy tumorban, amely mikroszatellit instabilitást mutatott .
a genomiális instabilitás a tumorigenesis alapvető jellemzője. A vastagbélrákban háromféle genomiális instabilitást jelentettek: (i) kromoszóma transzlokációk, (ii) mikroszatellit instabilitás és (iii) kromoszóma instabilitás . A kromoszóma instabilitás eredetéről a vastagbélrák néhány alcsoportjában számoltak be. Ennek ellenére a mikroszatellit instabilitása híres inaktiváló variációkból vagy a DNS MMR géncsalád génjeinek szokatlan metilációjából ered. Az MMR gének javítják a replikáció során felmerülő nukleotid-eltéréseket . Az MMR rendszer inaktiválódásához vezető variációk a vastagbélrákok 1-2% – ában fordulnak elő a nem megfelelő javító gének (MSH2, MLH1, MSH6 és PMS2) tagjainak csíravonal-mutációi miatt. Mutációk MMR rendszer egyik fő oka a familiáris adenomatosus polyposis szindróma és örökletes nonpolyposis vastagbélrák szindróma .
mikroszatellit instabilitásban vagy kromoszóma instabilitásban a genomiális instabilitás elvesztése az adenoma kialakulása után, de a frank malignitás felé történő progresszió előtt következik be . A genomiális instabilitás azonban a rákellenes terápiák feltűnő célpontja lehet, mivel szinte mindenütt jelen van a vastagbélrákban, és a rákos sejtek megkülönböztető jellemzője. A genomiális instabilitás megcélzásának lehetőségét az antikolorektális rákterápiában bizonyították az in vitrosystems – ben . A genetikai és epigenetikai instabilitás alapjainak és szerepeinek feltárása a colorectalis karcinogenezisben potenciálisan a colorectalis rák hatékony megelőzési módszereinek és terápiáinak továbbfejlesztését eredményezheti .
a javasolt elméletek szerint számos útvonal mutációja nagy szerepet játszik az adenoma carcinoma progresszió sorozatában. Vastagbélrákban az adenomatózus polyposis coli fehérje (APC), valamint a p53 útvonalak mutációi az esetek körülbelül 95% – ában láthatók . Beszámoltak arról, hogy a daganatok körülbelül 70% – ában a szomatikus mutációk a Ras/Raf útvonal megváltozásához vezetnek. A szomatikus mutációk hatását és sajátos szerepét a vastagbélrák más génjeiben és útvonalaiban kevésbé vizsgálják és kevésbé értik .
a mutációs profilozás és az összehasonlító vizsgálatok mind tumor, mind normál szövetmintákat igényelnek. A tumorminták elérése a vastagbélrákos vizsgálatokhoz jelentős technikai nehézségeket okoz. A jel és a zaj nem különböztethető meg, amikor a tumorminták normál szövetekkel szennyeződnek. Nagyon kevés tanulmány végzett szisztematikai elemzést a vastagbélrák szöveteiben lévő gének sorozatának és azok megfelelő normál szöveteinek specifikus mutációinak spektrumának feloldására, azaz az adenomatosus polyposis coli protein (APC) útvonal (adenomatosus polyposis coli protein, axin és caetenin), a p53 út (BAX, p53 és MDM2) és a RAS út (B‐Raf és K‐Ras) a vastagbélrák szöveteiben . Kevés ilyen tanulmány számolt be specifikus variációkról a kromoszóma instabilitásban és a mikroszatellit instabilitási tumorokban megfigyelt mutációk között. A mikroszatellit instabilitási daganatok többségének 30%‐kal több mutációja van a CAAC‐ban az Adenomatous polyposis coli proteinhez (APC) képest, míg a CAAC-catenin mutációk kivételesen ritkák a nem mikroszatellit instabilitási rákokban . Ez egy közvetett megerősítés, amely azt javasolja, hogy a mikroszatellit instabilitás az adenomatózus polyposis coli protein adenomatózus polyposis coli protein (APC) út inaktiválása előtt következik be. Sőt, a mutációk spektruma különbözik az adenomatózus polyposis coli fehérje (APC) útvonalában számos mikroszatellit instabilitási daganatban, anélkül, hogy a nem mikroszatellit instabilitási daganatokkal összehasonlítva. Különösen a mikroszatellit instabilitás egyszerű ismétlődő szekvenciáiban a mutációk megismétlődésének aránya magasabb, mint a nem mikroszatellit instabilitási rákokban .