El cuarto papa durante el período de la Reforma, Pablo III se convirtió en el primero en tomar medidas de reforma proactivas en respuesta al protestantismo. Sus reformas ayudan a dar forma al catolicismo romano durante siglos, principalmente al producir una respuesta doctrinal a la teología protestante. Nacido Alessandro Farnese el 28 de febrero de 1468, su familia era prominente en el mundo político italiano y le aseguró una educación humanista en Roma, Florencia y Pisa. Mientras estaba en Florencia, aprendió en la corte del prominente patriarca Medici, Lorenzo el Magnífico, junto a dos futuros papas Medici (León X y el predecesor de Pablo, Clemente VII). Entró en el servicio eclesiástico en 1492 como tesorero de la iglesia romana bajo el entonces papa Alejandro VI y se convirtió en cardenal diácono en 1493. El papa Julio II nombraría a Pablo obispo de Parma en 1509. No recibió la ordenación hasta 1519, pero recibió numerosos beneficios mientras servía en Roma. El joven clérigo renacentista vivió una vida notablemente disoluta, tomando para sí una amante y teniendo tres hijos con ella.
La vida de Pablo tomó un giro notable, sin embargo, alrededor de 1513. Ya sirviendo como obispo de Parma, estuvo bajo la influencia de su vicario general, Bartolomeo Guidiccioni. Esto llevó al futuro papa a romper la relación con su amante y comprometerse a reformar su diócesis de Parma. Comenzó a instituir los estatutos de reforma limitados decretados en el Quinto Concilio de Letrán (1512-17). Hizo que Guidiccioni administrara las reformas en Parma y organizara un sínodo de reforma allí en 1519. Pablo también realizó una visita a la diócesis en 1516. En el momento de su ordenación en 1519, se había convertido en un miembro destacado del ala reformista de la curia de Roma. Cuando su predecesor papal, Adriano VI, de mentalidad reformista similar, murió en 1523, Pablo fue candidato a la tiara, pero perdió una elección disputada ante Clemente VII durante un cónclave de cincuenta días. El cardenal reformador fue humillado por la derrota y Clemente posteriormente marginó su voz en la curia durante los siguientes once años. Sin embargo, cuando murió, Pablo era el miembro de mayor edad de la curia y fue elegido papa rápidamente después de un cónclave de dos días el 13 de octubre de 1534, bajo la suposición de que ayudaría a llevar a cabo el concilio prometido durante mucho tiempo y la reforma de la iglesia asociada a él.
Como papa, Pablo equilibró su nuevo compromiso con la reforma con el nepotismo común entre los papas italianos de la era renacentista. Notoriamente nombró a dos nietos adolescentes para cargos significativos en la curia romana. También buscó promover los intereses económicos y políticos de la familia farnese dentro de los Estados pontificios, finalmente entregando Parma y Piacenza a su hijo, Pierluigi. Como mecenas de las artes renacentistas, continuó los proyectos de sus predecesores del siglo XVI. Apoyó la finalización del Juicio Final de Miguel Ángel en la Capilla Sixtina, reanudó el trabajo en San Pedro, y promovió la restauración urbana en Roma para reparar los daños causados durante el saqueo de la ciudad de Carlos V en 1527. También puso la biblioteca vaticana bajo el control del humanista y futuro papa Marcello Cervini.
Sin embargo, Pablo se mantuvo fiel a sus intenciones de reforma. Anunció en su elección el plan de convocar al consejo necesario. En los primeros años de su pontificado, comenzó a llenar el Colegio Cardenalicio con eclesiásticos comprometidos con la reforma de la iglesia. Entre ellos se encontraban John Fisher, que más tarde sería ejecutado por Enrique VIII; Gian Pietro Carafa, el futuro Pablo IV; Gasparo Contarini, un notable reformador; Jacobo Sadoleto, otro famoso humanista; Reginald Pole, que más tarde serviría como legado papal a Inglaterra durante la restauración del catolicismo de María; y Cervini, el futuro Papa Marcelo II. Varios de estos cardenales encabezaron una comisión de reforma que Pablo nombró en 1536 para hacer propuestas para el concilio prometido. Produjeron el Consilium de emendenda ecclesia de 1537, que sugirió una amplia reforma de los abusos en la iglesia que habían resultado de la autoridad papal sin restricciones. El documento se filtró ampliamente, recibió una respuesta crítica de Lutero, y finalmente no se puso en práctica, aunque influyó en muchas de las reformas disciplinarias en Trento. Durante su pontificado, el Papa supervisó varios esfuerzos para detener la marea del protestantismo y defender las enseñanzas católicas. Estos incluyeron la institución de la Congregación de la Inquisición Romana en 1542, que se centró principalmente en las enseñanzas protestantes sospechosas en los territorios papales, y el inicio de muchas nuevas órdenes religiosas que promoverían la causa de la reforma, como su aprobación de los Jesuitas en 1540. También confirmó finalmente la excomunión de Enrique VIII en 1538, que Clemente había pronunciado en 1534, pero que posteriormente había sido suspendida.
Mientras Pablo había convocado un concilio primero para Mantua en 1537, luego para Vicenza en 1538, las tensiones políticas entre el Imperio y Francia y los esfuerzos diplomáticos para resolver las controversias religiosas impidieron que se convocara. La Paz de Crépy entre Francia y Carlos V en 1544, sin embargo, finalmente allanó el camino para la apertura del Concilio de Trento el 13 de diciembre de 1545. Carlos había instado al concilio a abordar solo cuestiones de disciplina y reforma, pero Pablo presionó para que se tomaran medidas doctrinales contra el protestantismo. En las sesiones bajo su presidencia (1545-47), Trento publicó decretos sobre el pecado original, la relación entre la Escritura y la tradición, la autoridad de la Vulgata latina y la justificación, aunque promovió poco en el camino de las reformas prácticas. Todas estas posiciones doctrinales fueron respuestas directas a las opiniones protestantes y señalaron efectivamente el comienzo de la Contrarreforma. Pablo finalmente propuso una transferencia del concilio a Bolonia después de que un brote de enfermedad causó un susto entre los participantes, pero Carlos no lo permitió porque habría colocado al concilio en suelo papal. Como resultado, el Papa suspendió el concilio después de la octava sesión en 1547 y no se reunió de nuevo hasta 1553 bajo su sucesor, Julio III.
El conflicto con Carlos marcaría el resto del pontificado de Pablo. Había dado las tierras de Parma y Piacenza a su hijo y conocido enemigo del emperador, Pierluigi, que fue asesinado en 1547 por un aliado de Carlos. El nieto de Pablo, Ottavio, fue reclutado para unirse a Carlos, quien le dio las tierras de Pierligui. Esto causó una ruptura en la familia farnese que consumiría al papa el resto de su mandato, aunque finalmente se reconcilió con su hijo antes de la muerte. Pablo murió de fiebre el 10 de noviembre de 1549, y fue enterrado en San Pedro.